564-36-3 / 麥角堿的藥理功能

概述^[1]

麥角菌屬于真菌門，寄生在黑麥、小麥、燕麥、鵝冠草等禾本科植物的子房內(nèi)。雀稗麥角菌產(chǎn)生的麥角生物堿可引起人體肌肉痙攣收縮，常用于婦科藥物，也可用于治療高血壓和周圍組織血管的疾??；經(jīng)溴化的麥角隱亭既能抑制催乳激素的分泌，又能治療帕金森等神經(jīng)系統(tǒng)疾病。目前工業(yè)上主要通過麥角菌發(fā)酵方法生產(chǎn)麥角堿，然而麥角堿的分離純化工藝流程復(fù)雜、回收率低，生產(chǎn)成本高。因此研究麥角生物堿的分離純化方法，優(yōu)化分離提取條件具有實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。有資料顯示采用醇提取，大孔樹脂吸附純化法提取純化生物堿，其重現(xiàn)性好，產(chǎn)率高；但用此方法提取的麥角堿中混有其它生物堿成分，純度不高。

藥理功能^[2-3]

麥角菌雖為植物病原菌，但能產(chǎn)生許多具有藥用價(jià)值的麥角堿。麥角堿是婦產(chǎn)科常用的重要藥物，其應(yīng)用歷史悠久。幾個(gè)世紀(jì)前，麥角浸出物就被用于婦科產(chǎn)后出血的治療。迄今為止，在人們發(fā)現(xiàn)的所有天然麥角堿中僅有麥角酰胺、麥角新堿直接用于臨床，而其他的有臨床價(jià)值的麥角堿都是經(jīng)過化學(xué)改造的麥角堿衍生物。

麥角堿藥理功能主要有以下幾個(gè)方面：興奮子宮肌的作用：其作用與垂體后葉制劑相似，是直接作用于子宮肌。在麥角多種有效成分中，以麥角新堿(ergometrine)對(duì)子宮作用最強(qiáng)，麥角胺(ergotamine)次之。對(duì)心血管的作用：主要是通過對(duì)平滑肌的直接收縮作用，使擴(kuò)張的顱外動(dòng)脈收縮，或與激活脈管壁的5-羥色胺能受體有關(guān)，使腦動(dòng)脈血管的過度擴(kuò)張與搏動(dòng)恢復(fù)正常。因此，麥角胺(ergotamine)臨床上用來治療偏頭疼、腦血管功能不全等疾病。對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的作用：溴麥角隱亭(bromo-ergocryptine)還可激動(dòng)多巴胺受體，延長受體興奮時(shí)間，成為帕金森氏癥的治療藥物。抑制催乳素分泌：麥角堿如溴麥角隱亭(bromo-ergocryptine)和麥角克堿(ergocristine)作用于下丘腦，引起抑制催乳激素的荷爾蒙(PIH)分泌，因而阻止腦垂體分泌催乳激素抑制泌乳，可用于預(yù)防分娩后和早產(chǎn)后的泌乳，以及治療催乳激素相關(guān)的功能紊亂，如催乳激素依賴型乳腺癌、月經(jīng)不調(diào)等。

制備^[1]

1. 通過黑麥進(jìn)行大田栽培很多真菌都產(chǎn)棒麥角素類，結(jié)構(gòu)復(fù)雜的麥角酰胺類和麥角肽類只由少數(shù)麥角科的真菌產(chǎn)生。其中，最重要的代表麥角菌Clavicepspurpurea能感染400多種草類，典型的宿主有黑麥、小麥和大麥。傳統(tǒng)的麥角堿生產(chǎn)采用噴霧法，將麥角菌分生孢子侵染黑麥的卵巢并形成菌核，在菌核中合成麥角堿。大田栽培每公頃能收獲1～2噸麥角菌核，麥角堿的產(chǎn)量達(dá)10～20kg。2010年全球麥角堿的產(chǎn)量達(dá)2×10⁴kg，其中大田種植所產(chǎn)占50%。

2. 生物發(fā)酵

1）表面靜置培養(yǎng)靜置培養(yǎng)常用于原種培養(yǎng)和起始培養(yǎng)。在液體培養(yǎng)基表面靜置培養(yǎng)真菌可產(chǎn)麥角堿，然而大面積的無菌狀態(tài)，讓靜置培養(yǎng)在工業(yè)生產(chǎn)中受到限制。Vlcek等將接種好的液體培養(yǎng)基裝在無菌的塑料袋中靜置培養(yǎng)，該法已被用于工業(yè)生產(chǎn)麥角柯寧堿(ergocornine)、α－麥角環(huán)肽(α－ergocryptine)和β－麥角環(huán)肽(β－ergocryptine)，也用于大田栽培中感染黑麥的無性孢子培養(yǎng)。

2）固態(tài)培養(yǎng)基發(fā)酵：文獻(xiàn)提出了利用固態(tài)培養(yǎng)基發(fā)酵(SSF)生產(chǎn)酶和次級(jí)代謝產(chǎn)物。用C．fusiformis進(jìn)行固態(tài)發(fā)酵，麥角堿的產(chǎn)量是深層發(fā)酵的4.9倍。固態(tài)發(fā)酵不需添加消泡劑，也沒有機(jī)械攪拌引起的剪切力，通氣量好，因而麥角堿產(chǎn)量高。此外，SSF相比深層發(fā)酵，耗能更小，發(fā)酵罐也更小，而且產(chǎn)物更穩(wěn)定，下游處理過程也更容易。SSF將是麥角堿大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)的選擇。

3. 生物合成

1）共有生物合成途徑：用同位素標(biāo)記前體物質(zhì)進(jìn)行補(bǔ)料實(shí)驗(yàn)，確定了麥角堿生物合成的基本步驟。不同麥角堿產(chǎn)生菌的共有生物合成途徑相同。麥角堿的生物合成途徑復(fù)雜，各步驟均受相應(yīng)酶的調(diào)控，但有關(guān)酶學(xué)方面的知識(shí)仍然有限。麥角堿的生物合成起始于L－色氨酸吲哚環(huán)C4位的異戊烯化，在二甲基烯丙基焦磷酸(DMAPP)的條件下，由dmaW基因編碼的4－二甲烯丙基色氨酸合酶(DMATS)催化下生成二甲基烯丙基色氨酸(DMAT)，經(jīng)過甲基化和脫羧環(huán)合形成裸麥角堿。在Aspergillasfumigatus和Clavicipitaceous中，麥角堿生物合成的基因均以基因簇形式存在。這些基因包括：easA、easC、easD、easE、easF、easG，他們都作用于麥角堿生物合成中的前期步驟。由于不同麥角堿產(chǎn)生菌基因簇的差異性，導(dǎo)致不同生物合成支路，因而得到了不同的麥角堿。

主要參考資料

[1] 麥角堿的提取與分離純化

[2] 麥角生物堿的研究進(jìn)展

[3] 麥角堿的生產(chǎn)及生物合成的研究進(jìn)展