56341-37-8 / 6-氯氧化吲哚的合成方法

背景及概述^[1]

6-氯氧化吲哚又叫6-氯-2-吲哚酮，是鹽酸齊拉西酮的中間體。鹽酸齊拉西酮(Ziprasidone)為輝瑞公司開發(fā)的非典型廣譜抗精神病藥，用于治療精 神分裂癥，對5-羥色胺和多巴胺受體拮抗劑，特別是對5-HTA2/DAD2受體親合力強。

制備^[1-2]

報道一、

奇拉西酮中間體6-氯氧化吲哚的制備方法包括以下步驟：

(1)向三口燒瓶中加入2500mL丙酮，在攪拌作用下加入丙二酸二甲酯200g、2，5-二氯硝基苯240g、碳酸鉀粉末420g、四丁基溴化銨10g，水浴55～60℃反應(yīng)20h，TLC(PE:EA＝3:1)檢測原料消失為止；降至室溫，濾去固體縛酸劑、減壓回收丙酮，得到油狀物2-(4-氯-2-硝基苯基)丙二酸二甲酯；

(2)攪拌下向步驟(1)的產(chǎn)物中加入乙醇1000mL、2N的NaOH1000g，70～80 ℃反應(yīng)6小時，TLC(PE:EA＝3:1)檢測原料消失為止，得到2-(4-氯-2-硝基苯基)丙二酸二鈉鹽；

(3)將步驟(2)的反應(yīng)體系降溫至0～40℃，濃鹽酸調(diào)節(jié)pH為6.0～6.5，此過程有大量氣體逸出，室溫pH穩(wěn)定在6.0～6.5范圍1小時，得4-氯-2-硝基苯乙酸；

(4)將步驟(3)的反應(yīng)體系水浴40～45℃，分批加入保險粉585g，約在2小時內(nèi)投加完畢；保險粉加畢后在40～45℃保溫2小時，TLC(氯仿:甲醇＝10:1)檢測原料消失為止，得到4-氯-2-氨基苯乙酸；

(5)用濃鹽酸調(diào)節(jié)步驟(4)反應(yīng)體系的pH為2.0～2.5，水浴70～75℃反應(yīng)2小時，TLC(氯仿:甲醇＝10:1)檢測原料消失為止，環(huán)合反應(yīng)完全；降至室溫攪拌2小時以上，過濾得濕品；50±10℃減壓干燥，得6-氯氧化吲哚干品157.2g，收率75％。

報道二、

(1)2,5-二氯硝基苯制備

在1000ml三口瓶中加入157ml濃硫酸，攪拌下加入196g對二氯苯，水冷 卻下滴加由60ml濃硫酸和75ml硝酸配制混酸，滴加完畢，緩慢升溫到80-100℃， 保溫反應(yīng)2-4小時，反應(yīng)結(jié)束后降溫至60℃左右，加入392g冷水，攪拌1小時， 抽濾得黃色固體，得到黃色固體用249.5g，80℃熱水熔化，充分?jǐn)嚢柘礈熘林行裕?冷卻至15℃時，抽濾得到黃色固體，即2,5-二氯硝基苯。晾干244g，含量：大于99％收率95％。

(2)2-(4-氯-2-硝基苯基)丙二酸二甲酯的制備

5000ml三口瓶加入二甲基亞砜3000ml和280g丙二酸二甲酯，攪拌下加入 251.2g的2,5-二氯硝基苯及500g無水碳酸鉀，緩慢升溫至85-95℃，保溫反應(yīng)6～ 10小時，反應(yīng)結(jié)束后降溫到20℃，加入8000ml水中，在30℃以下滴加約760～ 780ml濃鹽酸，滴完攪拌2小時。抽濾并水洗，得到土黃色固體2-(4-氯-2-硝基 苯基)丙二酸二甲酯，晾干356g，含量：93.6％收率：94.9％，無需純化，直接 用于下步反應(yīng)。

(3)4-氯-2-硝基苯乙酸的制備

5000ml三口瓶加入822ml乙酸，攪拌下加入356g的2-(4-氯-2-硝基苯基) 丙二酸二甲酯，再緩慢加入1826ml濃鹽酸，加畢緩慢升溫至90-100℃，保溫反 應(yīng)5～7小時，反應(yīng)完成后降溫至30℃以下，把反應(yīng)液倒入4600g冷水中，攪拌 降溫至15℃以下，抽濾并用600ml水洗滌，得到土黃色固體，即4-氯2--硝基苯 乙酸。晾干305g含量：98.25％收率：98.4％

(4) 6-氯氧化吲哚的制備

3000ml三口瓶加入700ml乙酸和700ml甲醇，攪拌下加入4-氯-2-硝基苯 乙酸262.5克，加熱升溫50～55℃，分批加入量為125g鐵粉，加畢，緩慢升溫 至回流，保溫反應(yīng)2-4小時。反應(yīng)完畢，降溫至30℃以下，倒入13L冷水中， 加入1.3Lml濃鹽酸，攪拌3小時，降溫15℃以下，抽濾并用水洗滌至中性，得到土黃色固體，即6-氯羥吲哚，晾干203g含量：98.68％收率：93.1％。所得固體用甲醇重結(jié)晶，活性炭脫色，冷卻結(jié)晶，過濾、干燥得153.8g產(chǎn)物6-氯氧化吲哚，含量99.7％。

參考文獻

[1] [中國發(fā)明] CN201610234747.2 一種奇拉西酮中間體的制備方法

[2] [中國發(fā)明] CN201510145735.8 一種6-氯羥吲哚的合成方法