56341-08-3 / 馬布特羅說明書

背景及概述

鹽酸馬布特羅( mabuterol hy drochloride , 1) 化學(xué)名為1-(3-氯-4-氨基-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁胺基乙醇鹽酸鹽, 是由日本科研制藥公司研制開發(fā)的選擇性 β2-受體興奮劑，商品名為 Broncholin。本品具有長(zhǎng)效、高選擇性、毒副作用小的特點(diǎn)，臨床上用于緩解由支氣管哮喘、慢性支氣管炎以及肺氣腫的氣道阻塞性障礙引起的呼吸困難等癥狀。

制備^[1]

1、3-氯-4-氨基-5-三氟甲基-α -溴代苯乙酮( 3)的制備

將 8.5 g(35.8 mmol) 化合物 2 溶于 170 mL四氫呋喃中，在 20～25 ℃下加入43mg無水三氯化鋁，緩慢滴入2 mL( 39.4 mmol) 液溴，滴畢，立刻減壓濃縮四氫呋喃，得固體物，向該固體中加42. 5 m L水，抽濾，烘干，得化合物3 的粗品12.0 g。用 40 mL 無水乙醇重結(jié)晶，得化合物3的精品7.5 g，收率 65. 8 %, mp 115～117℃。

2、1-( 3-氯-4-氨基-5-三氟甲基苯基) -2-叔丁胺基乙醇鹽酸鹽(1) 的制備

將5.6 g( 17. 7 mmol)化合物 3 溶于56 mL無水乙醇中，在 25～30℃滴入4.2 m L(40 mmol)叔丁胺，反應(yīng)5 h 。加入 6. 5 mL水，分批加入1.2 g( 22. 2 mmol)硼氫化鉀，溫度控制在 25～30 ℃，反應(yīng)4 h 。冰水冷卻下用 2 mol·L ^-1鹽酸調(diào)pH =2，減壓濃縮, 用稀鹽酸萃取(20 m L×3), 合并萃取液，活性炭脫色。冷卻條件下用5 mol·L ^-1氫氧化鈉溶液調(diào) pH =10，放置至產(chǎn)品固化，抽濾，得化合物(5) 1. 1 g，收率 20 %。將 1. 1 g( 35.4 mmol)化合物 5 溶于 20 mL乙酸乙酯中，過濾，攪拌下通入氯化氫至溶液pH =2，生成白色晶體，冷卻，抽濾，用少量乙酸乙酯洗滌，烘干，得目標(biāo)化合物 1 的粗品 1. 2 g，收率97. 6 %。

3 、1-( 3-氯-4-氨基-5-三氟甲基苯基) -2-叔丁胺基乙醇鹽酸鹽( 1) 的精制

將1.2 g 化合物 1 粗品、12 mL 乙酸乙酯和1. 2 mL 無水乙醇加入圓底瓶中，加熱回流 ,熱過濾,冷卻放置數(shù)小時(shí) 。抽濾 , 乙酸乙酯洗滌, 得目標(biāo)物 1 的精品 1. 05 g , 收率 87. 5 %, mp 190. 0～191. 0 ℃( 分解)；文獻(xiàn): mp 205 ～ 207 ℃(分解)。 IR( KCl)σ: 3515 、3461 、3372 、3124 、2987 、1631 、1343 、 1269 、1111、 1071 、699 cm ^-1 。¹HNM R ( 300 MHz , DMSO-d6)δ: 9. 00( s , 1H)、8. 41( s , 1H)、7. 59( s , 1H)、7. 43( d , 1H , J =1. 4 Hz)、6. 18( d , 1H , J =4. 0 Hz)、5. 72( s , 2H)、4. 86( d ,1H , J =9. 8 Hz)、2. 98 ( m , 2H)、1. 29(s, 9H)。¹³C-NMR(75 MH z , DMSO-d6)δ: 141. 4 、131. 1 、129. 7 、124. 4( 1J CF =270. 9 H z)、123. 1( 3J CF =5. 1 Hz)、119. 3 、112. 1( 2J CF =29. 8 Hz)、67. 6 、56. 4 、48. 0 、25. 1。 EI-MS( 70 eV)m/ z (%): 311[ M + H] ⁺(7)、277( 10)、224( 10)、86( 100)、57( 20)。

藥理作用^[2]

馬布特羅具有腎上腺素β2受體激動(dòng)作用。對(duì)氣管平滑肌的松弛作用及 實(shí)驗(yàn)性哮喘的抑制作用都較沙丁胺醇強(qiáng)，持續(xù)時(shí)間也長(zhǎng)，且未見耐受性。并有抗過敏、增加支氣管纖毛運(yùn)動(dòng)及降低痰液粘度的作用。在整個(gè)小腸內(nèi)吸收良好，而胃內(nèi)完全不吸收?？诜?0 μg時(shí)，吸收迅速，Tmax為2～3h，作用可持續(xù)6h以上。T1/2為19.5 h，尿中排泄率24 h為42.7%，72 h為64.3%。

檢測(cè)盒^[3]

馬布特羅快速檢測(cè)盒，包括馬布特羅快速檢測(cè)卡和檢測(cè)盒，馬布特羅快速 檢測(cè)卡包括底板和上板，上板上設(shè)有加樣口和觀察口，觀察口包括檢測(cè)區(qū)和質(zhì) 控區(qū)，檢測(cè)區(qū)設(shè)在加樣口和質(zhì)控區(qū)中間；檢測(cè)盒包括上蓋、側(cè)壁和底座，馬布特羅快速檢測(cè)卡設(shè)在底座上側(cè)，上蓋內(nèi)側(cè)設(shè)有溫度計(jì)和濕度計(jì)，檢測(cè)盒設(shè)有干燥腔。

圖1是本實(shí)用新型的俯視圖。圖2是本實(shí)用新型的側(cè)視圖。圖3是馬布特羅快速檢測(cè)卡的底板結(jié)構(gòu)示意圖。

臨床應(yīng)用和適應(yīng)癥^[2]

成人支氣管哮喘雙盲對(duì)照試驗(yàn)認(rèn)為哮喘輕度改善以上者為75.5%，連用時(shí)改善以上者為43.6%，輕度改善以上者為79.4%；慢性支氣管炎連用時(shí)改善及輕度改善以上者分別為39.5%及67.1%。

用法用量^[2]

用于緩解支氣管 哮喘、慢性支氣管炎及肺氣腫等慢性 阻塞性肺病引起的呼吸困難癥狀。po，50μg，bid，早晨及睡前各服1 次。

不良反應(yīng)^[2]

發(fā)生率為2.7%，偶見心動(dòng)過速、心律失常、震顫、頭痛、步 態(tài)不穩(wěn)、噯氣、皮疹、瘙癢感、口渴等癥狀。

注意事項(xiàng)^[2]

甲狀腺功能亢進(jìn)癥、高血壓、心臟病、糖尿病患者及哺乳婦女慎用。本品與腎上腺素及異丙腎上腺素 等兒茶酚胺類藥物合用，可誘發(fā)心律失常甚至心搏停止，應(yīng)避免合用。連續(xù)過量使用可出現(xiàn)心律失常甚至心臟停搏。本品對(duì)變應(yīng)原所致皮膚反應(yīng)有抑制作用，故在皮試時(shí)應(yīng)注意。

主要參考資料

[1]潘莉,杜桂杰,葛丹丹,邢瑞娟,程卯生.鹽酸馬布特羅的合成[J].中國(guó)藥物化學(xué)雜志,2008(05):353-354.

[2] 最新藥物手冊(cè)

[3] CN201521132558.1 馬布特羅快速檢測(cè)盒