56211-40-6 / 為您全面介紹托拉塞米

【概述】

托拉塞米(torasemide)化學(xué)名為N-[[(1-甲基乙基)氨基]羰基] -4-[(3-甲基苯基)氨基]- 3-吡啶磺?；?是一種新的長(zhǎng)效吡啶磺酰脲類強(qiáng)效袢利尿劑,在臨床上廣泛用于治療高血壓、心力衰竭、腎衰、慢性心力衰竭及肝腹水等各種浮腫性疾病（如肝、肺、腎性水腫等）及尿崩癥。

【藥理作用】

1.利尿作用 10mg托拉塞米的利尿作用與20-4Omg吠塞米和1mg布美他尼相當(dāng),其利尿閥劑量2.5mg?？诜?0min至數(shù)小時(shí)內(nèi)利尿作用明顯,尿量呈劑量依賴性增加,4h內(nèi)達(dá)利尿高峰,隨后藥效減弱,但降壓速度明顯慢于吠塞米。健康人靜脈和口服用藥,作用可維持6-8h。

2.排Na+作用 托拉塞米抑制亨氏拌對(duì)Na+和Cl-的重吸收,而遠(yuǎn)端腎段不能完全代償,故產(chǎn)生排Na+和利尿作用。排Na+的閡劑量為2.5mg。治療劑量范圍內(nèi),尿Na+和托拉塞米的排泄速率之間呈對(duì)數(shù)一線性反應(yīng)曲線。

3.排K+作用 托拉塞米的排K+作用弱于其他袢利尿劑。托拉塞米缺乏在近曲小管對(duì)磷或糖類的重吸收活動(dòng),而K+的重吸收也在近曲小管,由此推測(cè)排K+量減少。另一方面,也可能與本品的抗醛固酮作用有關(guān),其排K+作用相對(duì)弱于其排Na+作用,因此尿Na+水+增加。吠塞米的排K+作用是本品的3倍。但在臨床上監(jiān)測(cè)血K+及尿排K+量,托拉塞米與吠塞米沒(méi)有顯著差異。

【作用機(jī)制】

托拉塞米作用于髓袢升支粗段,干擾管腔細(xì)胞膜的Na+-K+-2Cl-同向轉(zhuǎn)動(dòng)體系,抑制Cl-和Na+的重吸收,使管液NaCl的濃度增高,滲透壓增大,腎髓質(zhì)間液的NaCl減少,滲透壓梯度降低,從而干擾尿的濃縮過(guò)程,使尿Na+、Cl-和水的排泄增加,發(fā)揮利尿作用;同時(shí)抑制前列腺素分解酶活性,增加血漿中前列腺素E(PGE2)和前列環(huán)素(PGI2)濃度,競(jìng)爭(zhēng)拮抗血栓素A2(TXA2)和TXB2的縮血管作用;此外,托拉塞米還可抑制醛固酮分泌、抑制腎小管細(xì)胞胞漿中醛固酮與受體結(jié)合、降低醛固酮活性,具有保鈉排鉀的作用。

【藥代動(dòng)力學(xué)】

健康人靜脈使用5～20mg或口服2.5～40mg托拉塞米呈線性動(dòng)力學(xué)特征,吸收迅速完全,與劑量成正比;血藥濃度達(dá)峰時(shí)間約為1h,Cmax及AUC與劑量呈線性相關(guān);生物利用度及利尿活性不受食物影響;表觀分布容積(Vd)為12～15L/kg,血漿蛋白結(jié)合率高達(dá)99%;消除過(guò)程不隨劑量改變,消除半衰期(t1/2)約為3.5h;80%由肝臟P450酶系代謝,尤其是CYP2C9同工酶,產(chǎn)生3種代謝物:沒(méi)有活性的M5(44%)和有輕度利尿作用的M1(12%)、M3(11%),20%以原形經(jīng)腎臟排泄。年輕健康志愿者單次口服托拉塞米5,10和20mg,Tmax為1h左右,藥物吸收迅速,吸收速度與劑量無(wú)關(guān);Vd約為17L;藥物消除迅速,亦與劑量無(wú)關(guān),與國(guó)外相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道一致。

國(guó)內(nèi)另有學(xué)者對(duì)托拉塞米片進(jìn)行多次給藥藥動(dòng)學(xué)研究[5],結(jié)果發(fā)現(xiàn),健康志愿者,每日口服10mg托拉塞米,連續(xù)7d,第7天和第1天各時(shí)間點(diǎn)的血藥濃度接近,谷濃度未出現(xiàn)累積,服藥第7天與第1天的AUC接近,證明托拉塞米10mg每日服藥1次,在體內(nèi)不產(chǎn)生蓄積,連續(xù)服藥不改變托拉塞米的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)。 與健康志愿者相比,水腫患者使用本品的生物利用度提高,腎功能衰竭患者應(yīng)用本品后腎清除率顯著下降,但因其主要由肝臟代謝,故消除半衰期及總血漿清除率無(wú)顯著改變;慢性心力衰竭患者使用本品后,肝、腎清除率下降,半衰期和AUC相應(yīng)增加;肝硬化患者使用托拉塞米后Vd、t1/2、CL均增加,但總清除率不變;健康老年志愿者除因年齡因素引起的腎功能下降導(dǎo)致腎清除率下降外,總清除率和t1/2不變,藥代動(dòng)力學(xué)與健康年輕人相似,平均生物利用度約76%,表明年齡不影響托拉塞米的吸收。

【制備方法】

1.4-羥基吡啶-3-磺酸(3)的制備 在一只裝有攪拌器、帶干燥管的回流冷凝器及溫度計(jì)的250mL三口燒瓶中依次加入2gHgSO4、200g發(fā)煙硫酸(SO3過(guò)量20%),慢速攪拌下逐漸加入40g(0.42mol)4-羥基吡啶(2),升溫至180～200℃。攪拌反應(yīng)3～5h,得一黑色液體,冷卻后,傾倒在200g碎冰上,加水溶解至100mL,逐漸加入固體CaCO3,調(diào)節(jié)pH6～7,過(guò)濾,用沸水(200mL×3)洗滌生成的不溶物CaSO4,合并濾液與洗液,濃縮至約100mL,逐步加入若干固體Ba(OH)2使溶液呈堿性(pH10～11),加熱至沸,過(guò)濾,用熱水(100mL×3)洗滌生成的BaSO4,合并濾液與洗液,過(guò)事先處理好的強(qiáng)酸性陽(yáng)離子交換樹(shù)脂柱(60mm×700mm,內(nèi)填120-強(qiáng)酸性聚苯乙烯型陽(yáng)離子交換樹(shù)脂約200g),流出的酸性交換液減壓濃縮。向蒸干后尚潮濕的殘余物中加入300mL丙酮,析出大量白色沉淀。過(guò)濾,少量丙酮洗滌,干燥,得白色粉末狀固體,用水重結(jié)晶,得白色4-羥基吡啶-3-磺酸(3)的短針狀結(jié)晶45.7g。

2.4-氯吡啶-3-磺酰氯(4)的制備 在一只250mL三口圓底燒瓶(中間口裝密封機(jī)械攪拌器,另二口分別裝液下溫度計(jì)及帶干燥管的回流冷凝器)中,依次加入4-羥基吡啶-3-磺酸(3)10g(57.1mmol)、五氯化磷30g、三氯氧磷5mL。攪拌下油浴加熱,固體逐漸溶解,大量HCl氣泡從反應(yīng)器中逸出。當(dāng)溫度升至約100℃時(shí),固體全部溶解,氣泡消失。溫度升至122℃開(kāi)始穩(wěn)定回流,此溫度下反應(yīng)6h。 冷卻至室溫,減壓蒸出反應(yīng)物中的三氯氧磷約20 mL,未反應(yīng)完的五氯化磷同時(shí)蒸出并附著于瓶壁及冷凝器下部(淺黃色雪花狀固體),分離得到淺綠色4-氯吡啶-3-磺酰氯(4)的油狀物9.7 g。收率80.2%。此產(chǎn)物不用純化,可直接用于下步反應(yīng)。

3.4-氯吡啶-3-磺酰胺(5)的制備 將上步反應(yīng)得到的5g(23.6mmol)油狀物傾入盛有約100g冰水混合物的燒杯中,大量放熱,4-氯吡啶-3-磺酰氯(4)以固體形態(tài)粘附于燒杯底部。乙醚提取(50mL×3),合并提取液,飽和食鹽水(10mL)洗滌,無(wú)水MgSO4干燥。濾除干燥劑、減壓蒸除乙醚,得到的黃綠色油狀物溶于25mL二氧六環(huán)中,攪拌并且冰水浴冷卻下將該溶液慢慢滴入25mL冷氨水中,氨水逐漸變黃,滴加完畢后常溫?cái)嚢?.5h,用10mL三氯甲烷洗滌,分出有機(jī)相(棄掉),水相減壓蒸干,得大量淺棕色液體,立即加入約80mL冷水中,析出大量結(jié)晶狀固體,過(guò)濾,少量冰水洗滌,得4-氯-3-吡啶磺酰胺(5)的淺黃色棱柱型結(jié)晶3.75g。

4.4-(3-甲基苯胺基)吡啶-3-磺酰胺(6)的制備 在一只125mL的錐型瓶中加入4-氯-3-吡啶磺酰胺(5)4.0g(20.8mmol)、3-甲基苯胺3.0g(28.0mmol)、正丙醇50mL。電磁攪拌下油浴加熱至98℃,回流,反應(yīng)過(guò)程中析出大量黃色固體,5h后停止反應(yīng)。減壓蒸除正丙醇,加入75mL水和20mL2molLNaOH溶液,攪拌使溶解,乙醚洗滌(10mL×3)以除去未反應(yīng)的胺,水相用2molL鹽酸調(diào)至弱酸性,析出大量白色沉淀,過(guò)濾,冷水洗滌,減壓干燥,用甲醇-水(V∶V=3∶1,50mL)重結(jié)晶,得4-(3-甲基苯胺基)吡啶-3-磺酰胺(6)的類白色結(jié)晶5.1g。mp171～172℃,收率93.7%。

5.N-異丙基-[4-(3-甲基)苯胺基吡啶-3-磺酰胺基]甲酰胺(1)的制備 在一只100mL錐型瓶中,依次加入4-(3-甲基苯胺基)吡啶-3-磺酰胺(6)5.0g(19.01mol)、CH2Cl240mL、異丙基異氰酸酯2.41g(28.4mmol)、三乙胺3.84g。常溫下,電磁攪拌反應(yīng)20h。反應(yīng)開(kāi)始時(shí),溶液呈渾濁狀,1h后溶液逐漸清晰直至呈微黃透明狀。反應(yīng)完畢,減壓蒸除二氯甲烷,得黃色粘稠狀固體,加入1molLCaCO3溶液40mL使該粘稠物溶解,過(guò)濾,除掉少量不溶雜質(zhì),用稀鹽酸或醋酸中和,析出大量白色固體,抽濾,5mL冰水洗滌,減壓干燥,加入30mL乙醇-水(V∶V=5∶1)中,加熱使溶解,稍冷,加入0.5g活性炭,繼續(xù)煮沸幾分鐘,趁熱過(guò)濾,濾液收集于50mL錐形瓶中,放置室溫后冰箱內(nèi)冷藏,10h后取出,大量N-異丙基-[4-(3-甲基)苯胺基吡啶-3-磺酰胺基]甲酰胺(1)的白色結(jié)晶沉于瓶底并附著于瓶壁上,過(guò)濾,真空干燥,得產(chǎn)物6.1g。mp162～163℃,收率92.2%。

圖1為托拉塞米的合成路線

【臨床應(yīng)用】　

1.高血壓 傳統(tǒng)的利尿劑如氫氯噻嗪可治療高血壓,近年來(lái)臨床常采用小劑量(12.5mg/d)輔助降壓,但降壓的同時(shí)增加了腎素-血管緊張素-醛固酮(RAA)系統(tǒng)的活性,血鉀和血鎂濃度降低,并引起糖代謝和血脂的變化。托拉塞米單藥治療輕至中度高血壓,一般劑量為2.5～5.5mg/d,劑量小,安全性高,可降低患者血壓,且沒(méi)有或僅有輕微的神經(jīng)內(nèi)分泌變化[7],降壓高峰在給藥后8～12h,作用持續(xù)8～12wk后,70%～80%的受試者舒張壓可降至11.97kPa以下,劑量加倍,90%受試者舒張壓可維持在11.97kPa以下,降壓療效可保持1年左右。

2.心力衰竭 袢利尿劑可以改善慢性心力衰竭癥狀,通過(guò)利尿和排鈉,減輕血管內(nèi)外的過(guò)多液體,降低心室壁壓力,提高泵功能,從而對(duì)血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)產(chǎn)生有利影響,長(zhǎng)期使用可降低心臟前后負(fù)荷并提高運(yùn)動(dòng)耐量。充血性心力衰竭患者對(duì)呋塞米吸收不完全,可導(dǎo)致鈉蓄積從而引起心臟代謝失常,托拉塞米吸收迅速而完全,可用于耐呋塞米的心力衰竭患者。國(guó)外研究顯示,在充血性心力衰竭患者中,托拉塞米的療效和安全性較呋塞米好。

3.肝硬化腹水 肝腹水是肝硬化最常見(jiàn)的并發(fā)癥,可增加患者病死率,多項(xiàng)研究證實(shí)托拉塞米能有效治療肝硬化腹水。

4.慢性腎功能衰竭 托拉塞米可用于治療慢性腎功能衰竭患者的水腫。

【不良反應(yīng)】

托拉塞米耐受良好,不良反應(yīng)常為一過(guò)性,與年齡、性別、種族或治療時(shí)程無(wú)關(guān)。因不良反應(yīng)而停藥的比率3.5%,低于安慰劑4.4%,不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑相似。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為直立性低血壓、疲倦、緊張、胃腸道不適、腦電圖異常、關(guān)節(jié)痛和肌肉痙攣。少見(jiàn)的不良反應(yīng)有胸痛、感覺(jué)異常、痙癢、定向力障礙,亦有過(guò)敏性皮疹的報(bào)道。靜脈推注其他拌利尿劑和口服托拉塞米后可出現(xiàn)耳鳴和聽(tīng)力喪失(一般可逆)。大劑量口服或靜注托拉塞米后血細(xì)胞學(xué)檢查明顯改變,但小劑量無(wú)此變化,可能是托拉塞米的利尿作用,引起血管內(nèi)液體的減少。6.7%使用托拉塞米的患者出現(xiàn)排尿過(guò)多,安慰劑組發(fā)生率為2.2%。 托拉塞米沒(méi)有明顯腎毒性,雖然有血肌配和尿素氮增加的報(bào)道,但長(zhǎng)期試驗(yàn)表明血肌醉沒(méi)有顯著的變化。

【主要參考資料】

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