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鹽酸倍他司汀，英文名稱為Betabistine Hydrochloride，化學(xué)名稱為N-甲基-2- 吡啶乙胺二鹽酸鹽，是一種血管擴張藥，對腦血管、冠脈及周圍毛細(xì)血管，特別是椎底動脈 系統(tǒng)有較明顯的擴張作用，能顯著增加腦、心及周圍毛細(xì)血管的血流量，對改善冠狀動脈系 統(tǒng)的供血不足有顯著的療效。
（1）加成反應(yīng)：將150g的40%濃度的甲醛水溶液和186g的2-甲基吡啶抽入高壓反應(yīng)釜內(nèi)，用0.1MPa的氮氣將釜內(nèi)空氣置換掉，開啟攪拌和加熱，在120-125℃反應(yīng)12小時，反應(yīng)體系冷卻至室溫后出料，先將體系低沸物在100℃左右蒸餾除去，然后減壓蒸餾產(chǎn)物，收集（150℃，20mmHg）組分，得到產(chǎn)物2-羥乙基吡啶129g，收率約65%。
（2）脫水反應(yīng)：將123g的2-羥乙基吡啶、74g氫氧化鈉、49g無水硫酸鎂加入反應(yīng)瓶內(nèi)，加熱至95-100℃，反應(yīng)1小時，冷卻至室溫，過濾除去固體，濾液進(jìn)行減壓蒸餾，先蒸去低沸物，收集（80℃，18mmHg）組分，得到產(chǎn)物2-乙烯基吡啶84g，收率約80%。
（3）縮合反應(yīng)：將80g的2-乙烯基吡啶、400g甲苯溶液加入反應(yīng)瓶內(nèi)，攪拌狀態(tài)下升溫至108-110℃，將205g的50%濃度的一甲胺鹽酸鹽水溶液滴加到反應(yīng)體系中，滴加過程持續(xù)約2小時。滴加完畢108-110℃保溫1小時。冷卻至室溫，將30%濃度的205g氫氧化鈉溶液加入反應(yīng)體系，攪拌5分鐘后分層，有機相常壓蒸餾除去甲苯溶劑，殘留物進(jìn)行減壓蒸餾，收集（108-110℃，8mmHg)組分,得到產(chǎn)物2-甲胺乙基吡啶73g，收率約70%。
（4）成鹽反應(yīng)：將70g的2-甲胺乙基吡啶、315g混合溶劑（220g異丙醇＋95g乙醇）加入反應(yīng)瓶，在20-25℃下通入干燥的氯化氫氣體，當(dāng)PH=2時停止通氯化氫氣體，過濾得到白色固體產(chǎn)品，將產(chǎn)品放入正空烘箱內(nèi)40℃烘干12小時，得產(chǎn)品鹽酸倍他司汀102g，收率在95%左右。
第一步驟，縮合反應(yīng)：首先將異丙醇加入反應(yīng)罐，加熱至回流，在保持回流條件下， 同時滴加2-乙烯基吡啶和鹽酸甲胺水溶液，約在2小時內(nèi)同時滴完，再回流反應(yīng)2小時，蒸餾 出異丙醇水溶液，冷卻至20℃以下，用氯仿洗滌三次，每次攪拌洗滌30分鐘，靜止30分鐘以 上，收集水層,同時進(jìn)行氯仿回收，水層加氫氧化鈉水溶液，攪拌40分鐘后靜止,將上清液用 氯仿提取三次，每次攪拌提取30分鐘以上，靜止30分鐘以上，收集氯仿層，棄去水層，將氯仿 層常壓蒸出氯仿至罐內(nèi)溫度110℃不出為止，進(jìn)行氯仿回收，剩余物減壓蒸餾，收集115～ 130℃/0.092MPa餾分，收集至無色或淡黃色液體即為倍他司汀游離堿，收率45～65％；
第二步驟，成鹽反應(yīng)：將倍他司汀游離堿及異丙醇加入反應(yīng)罐中，用冰鹽水冷至15 ℃以下，通入氯化氫氣體至PH＝2，繼續(xù)攪拌，反應(yīng)液冷卻至0～10℃，離心分離，用異丙醇洗 滌，離心結(jié)束，得鹽酸倍他司汀粗品，收率85～98％；
第三步驟，精制反應(yīng)：將鹽酸倍他司汀粗品及異丙醇加入溶解罐，加熱回流55～65 分鐘，壓濾至潔凈區(qū)內(nèi)的結(jié)晶罐中，攪拌冷卻至-5℃以下，保溫2小時，離心分離，再將產(chǎn)品 置于雙錐干燥器中，70～80℃減壓干燥6小時，得鹽酸倍他司汀半成品，內(nèi)包，出潔凈區(qū)，外 包，得鹽酸倍他司汀成品，精制收率85～95％；
[1] [中國發(fā)明] CN201510661983.8 一種鹽酸倍他司汀的制備方法
[2] [中國發(fā)明] CN201810174699.1 一種工業(yè)合成鹽酸倍他司汀原料藥的制備方法