557795-19-4/蘇尼替尼的說明書

背景及概述^[1][2][3]

舒尼替尼 ( Sunitinib、SU011248) 是一種多靶點的生物靶向抗腫瘤藥物，能同時抑制多條信號傳導(dǎo)通路，具有抗腫瘤和抗血管生成作用。舒尼替尼在腎細胞癌 (RCC )和胃腸 間質(zhì)瘤 (GIST ) 的臨床前和臨床研究中均顯示出了確切的抗腫瘤效應(yīng)。2006年 1 月美國食品和藥品管理局 ( FDA ) 正式批準了舒尼替尼用于治療上述兩種腫瘤。此外，舒尼替尼在其他實體瘤的研究中也顯示出了一定的作用。

舒尼替尼是一種口服的多靶點的酪氨酸激酶抑制劑。通過抑制 VEGFR、PDG FR、Kit 和 RET等酪氨酸激酶而阻斷信號傳導(dǎo)通路，最終影響惡性腫瘤的生長、增殖和轉(zhuǎn)移。在晚期 RCC和 IM治療失敗的 GIST患者中舒尼替尼表現(xiàn)出了確切的抗腫瘤效應(yīng)，美國 FDA已批準舒尼替尼應(yīng)用于上述 2種腫瘤。此外，在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、NSCLC、結(jié)腸癌、原發(fā)性肝癌和乳腺癌的臨床研究中舒尼替尼也顯示出了活性。

目前，舒尼替尼單藥治療的研究在多種的惡性腫瘤中展開，而聯(lián)合其他藥物的臨床研究還處于初始階段，關(guān)于聯(lián)合應(yīng)用的耐受性及最佳的治療方案仍有待進一步探討。隨著臨床研究的深入。

規(guī)格^[3]

片劑：12.5 mg/片，25 mg/片，50 mg/片。

用法用量^[3]

適用于胃腸間質(zhì)瘤對伊馬替尼耐藥或者治療后進展者，或用于腎細胞癌的治療。

應(yīng)用^[2-3]

適用于胃腸間質(zhì)瘤對伊馬替尼耐藥或者治療后進展者，或用于腎細胞癌 的治療。在一項隨機、雙盲、安慰劑對照的國際臨床實驗中，312例使用甲磺酸伊馬替尼后不耐受或者病情惡化的 G IST患者，按照 2∶1比例被隨機分入給藥組和安慰劑對照組。給藥組口服 50 m g舒尼替尼，1日 1次。一個療程持續(xù) 4周，停藥2周后繼續(xù)用藥，直到患者病情惡化，或者由于其他原因出組。結(jié)果表明，用藥組患者的腫瘤進展中位時間 (TTP)為 27. 3周，安慰劑組為 6.4 周 (P <
0. 000 1)。

給藥組的無進展生存中位時間 (PFS )為 24.1 周，安慰劑組為 6.0 周。在另外一項多中心、開放試驗 Ⅱ中，55 名患者中，有 9.1%患者的腫瘤得到部分緩解(partial response，PR)。晚期腎細胞癌適應(yīng)證的批準主要是基于部分緩解率(partial response rate)和緩解時間 (duration of response)而定的。兩項多中心、開放、無對照試驗結(jié)果表明，對于細胞因子生物治療無效的晚期腎細胞癌患者，使用本品的客觀緩解率(objective response rate，ORR)分別為 25. 5%和 36.5%：緩解時間分別達到 27.1。

藥理作用^[2]

舒尼替尼是一種抑制多種受體酪氨酸激酶的小分子化合物，而一些酪氨酸激酶參與了惡性腫瘤的生成、病理性血管生成以及腫瘤轉(zhuǎn)移擴散的過程。生化、細胞學(xué)實驗證明，舒尼替尼能夠抑制 80多種酪氨酸激酶，和多種生長因子受體，如血小板源性生長因子受體(platelet- derived grow th factor receptors，PDGFR)、血管內(nèi)皮生長因子受體 (vascu lar endothelial grow th factor receptors，VEGFR)、Ⅰ- 型集落刺激因子受體(colony sti m ulating factor receptor type 1，CSF- 1)、細胞因子受體 (stem cell feztor receptor，K IT)等。

在表達酪氨酸激酶的腫瘤表達體系中，舒尼替尼能夠抑制多種酪氨酸激酶的磷酸化過程。通過實驗性腫瘤模型證實，舒尼替尼有抑制腫瘤細胞生長、退化、轉(zhuǎn)移的作用。對于酪氨酸激酶調(diào)控失靈腫瘤細胞， 舒尼替尼能夠抑制其生長。

藥代動力學(xué)^[2]

藥物代謝動力學(xué)數(shù)據(jù)主要來自于健康志愿者和一些晚期的癌癥患者，其中還 包括 RCC和 GIST患者的臨床研究。在晚期腫瘤患者中，舒尼替尼 50mg /d連續(xù)口服 28天。

第 1天，舒尼替尼及其代謝產(chǎn)物 SU012662的平均最大血藥濃度 (Cmax) 分別為 27.7n g /m l 和 4.12ng /ml，中位達峰時間約 5h。0～24h的平 均血藥 濃度 -時間曲線下面積(AUC0～24 ) 分別為 420 ng·h/ml 和 63.6ng·h /ml。第 28天平均 C max 分別為 72.2ng /ml 和 33. 7ng /ml，達峰時間分別為8.5 h和6.5h，AUC 0～24分別為 1 296 ng·h/ml 和 592 ng·h/ml。

舒尼替尼及 SU012662的血漿蛋白結(jié)合率分別為 95%和90%，舒尼替尼的表觀分布容積大約為2 230L，肌酐清除率34～64L /h，平均消除半衰期 ( t1 /2 ) 為 50h，代謝產(chǎn)物的 t 1 /2為95h。食物不影響舒尼替尼的生物利用率和活性代謝產(chǎn)物暴露率。舒尼替尼在健康志愿者和腫瘤患者的藥代動力學(xué)特征無明顯差異。

舒尼替尼主要通過 P450-3A4(CYP3A4 ) 代謝，產(chǎn)生的活性代謝產(chǎn)物 SU012662占總暴露率的 23%～27 %。給藥劑量的 61%以原形藥經(jīng)糞便排出，16 %通過腎清除。舒尼替尼的藥代動力學(xué)不受腫瘤類型、年齡、性別或體重影響。

不良反應(yīng)^[3]

常見骨髓抑制和淋巴細胞減少、腹瀉，惡心，嘔吐，消化不良，厭食和腹痛、乏力、口腔炎和味覺改變、皮膚脫色、高血壓。重度骨髓抑制和靜脈血栓栓塞、脫發(fā)不常見，偶見皮疹和手足綜合征、出血、虛弱、頭痛、關(guān)節(jié)痛、肌痛、口腔痛和背痛、咳嗽和呼吸困難、充血性心力衰竭、肝酶和胰酶升高及其他肝功能異常、輕度腎功能異常和電解質(zhì)紊亂、甲狀腺功能低下、水腫。罕見致命性胃腸道并發(fā)癥包括穿孔。可能導(dǎo)致腎上腺功能不全。

注意事項^[4]

若出現(xiàn)充血性心力衰竭的癥狀應(yīng)停藥。射血分數(shù)<50% 以及射血分數(shù)低于基線20%的患者也應(yīng)停藥或減量。本品可延長QT 間期，且呈劑量依賴性。應(yīng)慎用于有QT間期延長病史的患者、服用抗心律失常藥物、有心臟疾病和電解質(zhì)紊亂的患者。若出現(xiàn)嚴重高血壓 應(yīng)暫停使用，直至血壓恢復(fù)正常。不良反應(yīng)包括疲乏、皮膚毒性(皮疹、瘙癢、脫屑和手足綜合征)以及消化道反應(yīng)(惡心、嘔吐、腹瀉和食欲缺乏)。育齡期婦女接受治療時應(yīng)避孕。哺乳期婦女應(yīng)停止哺乳。

藥物相互作用^[2]

1. 圣約翰草 (S t.John ’ sW ort )可能降低本品血藥濃度，服藥期間不宜同服。

2. 與 CYP3A4強效抑制劑合用時可減量至 37.5 m g。與利福平等 CYP3A4 誘導(dǎo)劑合用時劑量最大可增至 87.5 mg，但需密切觀察臨床表現(xiàn)。當(dāng)與酮康唑等強的 CYP3A4抑制劑聯(lián)用時，舒尼替尼的ρm ax和 AUC0- ∞會提高 50%左右。當(dāng)與利福平等強效 CYP3A4誘導(dǎo)劑合用時，舒尼替尼的 ρmax降低 23%，AUC0- ∞降低 46%。如果必須聯(lián)合使用，需適當(dāng)調(diào)整給藥劑量。

3. 舒尼替尼對于細胞色素 P450酶系沒有誘導(dǎo)或者抑制作用。

制備^[5]

以乙酰乙酸叔丁酯為起始原料，通過 Knorr 吡咯合成法得到3，5 -二甲基-1H-吡咯-2，4-二羧酸-2-叔丁酯-4-乙酯( 3)，然后經(jīng) 5 位脫叔丁氧羰基、Vilsmeier 甲酰化、酯水解反應(yīng)得到關(guān)鍵中間體 5-甲酰基-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸( 6)，采用“ 一鍋煮”方法，化合物 6 與碳酰二咪唑( CDI)反應(yīng)生成?；溥? 7) 后不經(jīng)分離直接與 5 -氟吲哚啉-2-酮和 2- (二乙氨基) 乙二胺反應(yīng)得到舒尼替尼：

主要參考資料

[1] 陳逢生, 石敏, 羅榮城. 多靶點酪氨酸激酶抑制劑舒尼替尼的研究進展[J]. 臨床腫瘤學(xué)雜志, 2008, 13(3): 278-281.

[2] 郭婕, 羅鵑, 朱珠. 抗腫瘤新藥——舒尼替尼[J]. 中國藥學(xué)雜志, 2007, 42(13): 1037-1038.

[3] 常用新藥精匯手冊

[4] 新編婦幼?？朴盟幩俨槭謨?/p>

[5] 董肖椿, 周福生, 聞韌. 抗腫瘤藥物蘋果酸舒尼替尼的合成[D]. , 2008.