5536-17-4 / 阿糖腺苷的使用說明及制備方法

背景及概述^[1]

阿糖腺苷（Vidarabine，9-β-D-阿拉伯呋喃糖基腺嘌呤）屬于核苷類抗病毒藥物，具有廣譜的抗病毒活性，對(duì)皰疹病毒及帶狀皰疹病毒作用最強(qiáng)，對(duì)水痘帶狀皰疹病毒、牛痘病毒、乙肝病毒作用次之，對(duì)腺病毒、偽狂犬病毒和一些RNA腫瘤病毒也有效。阿糖腺苷是醫(yī)藥工業(yè)中制造單磷酸阿糖腺苷、腺苷三磷酸、輔酶、氟達(dá)拉濱及系列產(chǎn)品環(huán)磷酸腺苷等藥物的主要原料。其中，單磷酸阿糖腺苷是一種抗脫氧核糖核酸（DNA）病毒藥，有抑制乙肝病毒復(fù)制的作用；氟達(dá)拉濱（Fludarabine）對(duì)B-細(xì)胞慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）療效顯著，特別是對(duì)常規(guī)治療方案失效的患者有效，也可用于再生障礙性貧血的預(yù)處理方案。由此可見，阿糖腺苷不僅本身應(yīng)用廣泛，而且還能以阿糖腺苷為原料開發(fā)下游產(chǎn)品，市場(chǎng)發(fā)展前景廣闊。

藥理作用^[2]

本品為抗脫氧核糖核酸(DNA)病毒藥，其藥理作用是與病毒的脫氧核糖核酸聚合酶結(jié)合，使其活性降低而抑制DNA合成。單磷酸阿糖腺苷進(jìn)入細(xì)胞后，經(jīng)過磷酸化生成阿糖腺苷二磷酸和阿糖腺苷三磷酸(Ara-ATP)?？共《净钚灾饕砂⑻窍佘杖姿崴?，Ara-ATP與脫氧腺苷三磷酸競(jìng)爭(zhēng)地結(jié)合到病毒DNAP上，從而抑制了酶的活性及病毒DNA的合成，同時(shí)抑制病毒核苷酸還原酶的活性而抑制病毒DNA的合成，還能抑制病毒DNA末端脫氧核苷酰轉(zhuǎn)移酶的活性，使Ara-A滲入到病毒的DNA中并連接在DNA鏈3′-OH位置的末端，抑制了病毒DNA的繼續(xù)合成。

藥代動(dòng)力學(xué)^[2]

本品靜脈滴注或肌內(nèi)注射后可被血液和組織中腺苷脫氨酶代謝為阿糖次黃嘌呤，使血藥濃度很快下降。本品達(dá)到最高血藥濃度的時(shí)間，肌內(nèi)注射為3小時(shí)，靜脈滴注為0.5小時(shí)；半衰期為3.5小時(shí)。本品在各組織中的分布不同，在肝、腎、脾臟中濃度最高，骨骼肌、腦內(nèi)濃度低，腦脊液內(nèi)的濃度為血漿濃度的35%～50%。約60%～80%的單磷酸阿糖腺苷以阿糖次黃嘌呤的形式從尿中排泄。

適應(yīng)證^[2]

用于治療皰疹病毒感染所致的口炎、皮炎、腦炎及巨細(xì)胞病毒感染。

不良反應(yīng)^[2]

可見注射部位疼痛。極少情況下，有出現(xiàn)神經(jīng)肌肉疼痛及關(guān)節(jié)疼痛，偶有見血小板減少、白細(xì)胞減少或骨髓巨細(xì)胞增多現(xiàn)象，停藥后可自行恢復(fù)，為可逆性，必要時(shí)可對(duì)癥治療。不良反應(yīng)程度與給藥量和療程成正相關(guān)。

注意事項(xiàng)^[2]

如注射部位疼痛，必要時(shí)可加鹽酸利多卡因注射液解除疼痛癥狀。

孕婦及哺乳期婦女用藥^[2]

孕婦慎用。

藥物相互作用^[2]

不可與含鈣的輸液配伍。不宜與血液、血漿及蛋白質(zhì)輸液劑配伍。別嘌呤醇可加重本品對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的毒性，不宜與別嘌呤醇并用。與干擾素同用，可加重不良反應(yīng)。

制備^[1]

1）8-溴腺苷（Ⅱ）合成

在250mL反應(yīng)瓶中，依次加入水（180g）、腺苷Ⅰ（0.037mol，10g）、乙酸（10g）和乙酸鈉（2.4g），升溫至75℃，攪拌至溶液澄清（約0.5h）后降溫至30℃，加入溴素（0.044mol，7.1g），在30℃下繼續(xù)反應(yīng)48h。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)體系冷卻至室溫，過濾，濾餅水洗，干燥，即得黃色產(chǎn)物Ⅱ，產(chǎn)量11.3g，產(chǎn)率88.3%，HPLC純度為98.8%。

2）8-溴-3‘-O-對(duì)甲苯磺酰腺苷（Ⅲ）合成

在250mL反應(yīng)瓶中，加入Ⅱ（0.029mol，10g）、1，2-二氯乙烷（110g）、三乙胺（0.032mol，3.2g）、二丁基氧化錫（0.004mol，1g）、對(duì)甲苯磺酰氯（0.032mol，6.3g），在40℃反應(yīng)18h，趁熱過濾回收二丁基氧化錫，濾液降至室溫，析出產(chǎn)物Ⅲ，過濾得粗品，常溫下將粗品用甲醇打漿后在50℃下烘干，得淡黃色粉末13.2g，產(chǎn)率90.0%，HPLC純度為99.2%。

3）8-羥基-4¢-乙酰氧基-5¢-乙酰氧甲基-3¢-O-對(duì)甲苯磺酰腺苷（Ⅳ）合成

在100mL反應(yīng)瓶中，加入Ⅲ（0.02mol，10g）、乙酸（0.14mol，8.3g）、乙酸酐（0.21mol，21g），升溫至80℃回流8h，然后減壓蒸餾除去未參與反應(yīng)的乙酸酐，剩余物質(zhì)冷卻至室溫后加入水（5g），充分?jǐn)嚢韬筮^濾，得Ⅳ粗品，將粗品用甲醇打漿后過濾，50℃下烘干，得9.4g純品，產(chǎn)率88.0%，HPLC純度為98.4%。

4）阿糖腺苷（Ⅵ）合成

在100mL反應(yīng)瓶中，加入Ⅳ（0.019mol，10g）和質(zhì)量分?jǐn)?shù)為80%的水合肼（12g），升溫至80℃保溫反應(yīng)48h后，減壓蒸除大量的水合肼，向反應(yīng)瓶中加入10g60℃的熱水，繼續(xù)減壓蒸餾，帶出殘留在釜中的水合肼，剩余固體即8-肼基阿糖腺苷Ⅴ粗品。在同一反應(yīng)瓶中，繼續(xù)向得到的8-肼基阿糖腺苷粗品中加入水（50.8g）和高錳酸鉀（0.004mol，0.6g），25℃下攪拌反應(yīng)24h。反應(yīng)液過濾后得到的固體即為阿糖腺苷Ⅵ粗品，粗品中加水和活性炭，加熱煮沸脫色后，趁熱過濾除活性炭，濾液冷卻析出固體，過濾，50℃下烘干，得阿糖腺苷純品3.4g，收率67.0%，HPLC純度為99.3%，烘箱法測(cè)定揮發(fā)分為0.3%。IR(KBr)，ν/cm^-1：3550(-NH)，3450(-NH)，3200~3400(-OH)，1640(-NH2)，1040~1140(C-O-C)；¹HNMR(DMSO-d6，400MHz)，δ：8.19(s，1H)，8.14(s，1H)，7.24(s，2H)，6.27(d，J=4.0Hz，1H)，5.63(d，J=4.0Hz，1H)，5.53(d，J=4.0Hz，1H)，5.11(t，J=6.0Hz，1H)，4.13~4.16(m，2H)，3.77~3.83(m，1H)，3.61~3.70(m，2H)；¹³CNMR(DMSO-d6，100MHz)，δ：156.2，152.8，149.7，140.6，118.5，84.4，83.9，76.0，75.3，61.2；EI-MSCalcd.forC10H13N5O4[M]：267.097，F(xiàn)ound：m/Z268.106[M+H]+；[α]_D²⁰=-4.95(溶液質(zhì)量濃度ρ=1kg/L，DMF)。

參考文獻(xiàn)

[1]路彬,王曉霞,姬鵬燕,魏萬(wàn)磊,金浩,孔凡鵬.一種阿糖腺苷的合成方法[J].精細(xì)化工,2018,35(12):2155-2160.