55297-96-6 / 延胡索酸泰妙菌素的作用機(jī)理

延胡索酸泰妙菌素不是大環(huán)內(nèi)酯類藥物，它屬于新一類的截短側(cè)耳素類抗菌素，與現(xiàn)有已知大環(huán)內(nèi)酯類藥物之間不產(chǎn)生任何交叉耐藥性。截短側(cè)耳素(Pleuromutilin)是由側(cè)耳菌(Pleurotus mutilus)產(chǎn)生的一類廣譜的二萜烯類抗生素，是截短側(cè)耳素類藥物半合成衍生物的前體。截短側(cè)耳素類抗菌素，是一大類具有較好抗菌活性和抗耐藥性的新穎抗菌素家族，能夠有效抑制大部分革蘭氏陽(yáng)性菌、支原體以及部分革蘭氏陰性菌。

截短側(cè)耳素類藥物的發(fā)現(xiàn)是在上個(gè)世紀(jì)70年代，在1978年才由瑞士諾華公司首次上市第一個(gè)藥物——泰妙菌素，主要用于治療豬的痢疾、肺炎等相關(guān)疾病。截止目前，截短側(cè)耳素類藥物已經(jīng)開發(fā)了泰妙菌素、沃尼妙林、阿扎莫林和瑞他帕林四個(gè)個(gè)。泰妙菌素和沃尼妙林毒性相對(duì)較大，目前僅為動(dòng)物專用藥物在使用，且泰妙菌素使用最有效、最多。阿扎莫林和瑞他帕林為后來開發(fā)的人用藥物，阿扎莫林因?yàn)樗苄院蜕锢枚葐栴}被擱置，目前人醫(yī)只有瑞他帕林在使用。

截短側(cè)耳素類抗菌素由三環(huán)二萜構(gòu)成主體架構(gòu)，最基本的結(jié)構(gòu)是八元環(huán)（見上圖）。分子結(jié)構(gòu)中五元環(huán)上的羰基和C-11上的羥基是該類抗菌素基本活性所必須的官能團(tuán)構(gòu)造，國(guó)外的大多數(shù)研究都是對(duì)其C-14進(jìn)行化學(xué)修飾，從而可獲得抗菌活性和生物利用度更高的新藥。

延胡索酸泰妙菌素的新藥開發(fā)，則是將截短側(cè)耳素的C-14羥基替換成了二乙胺乙基，即巰基。這樣，它使得延胡索酸泰妙菌素除了具有截短側(cè)耳素類抗菌素所具有的抗菌活性之外，還對(duì)大腸桿菌、志賀氏菌、克雷伯氏菌等均顯示出較強(qiáng)的抗菌活性。因此，把延胡索酸泰妙菌素用于畜禽因多種細(xì)菌、支原體感染導(dǎo)致的胃腸道及呼吸系統(tǒng)感染，就非常有效。

在作用機(jī)理方面。截短側(cè)耳素類抗菌素主要作用于細(xì)菌細(xì)胞的核糖體水平上，它通過抑制肽酰基轉(zhuǎn)移酶的活性而使細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成受阻，從而達(dá)到廣譜抗菌的效果。

科學(xué)家對(duì)截短側(cè)耳素的作用機(jī)理研究實(shí)驗(yàn)證明，在截短側(cè)耳素類藥物的存在下，細(xì)菌的30s亞基和50s亞基核糖體不可逆的形成不完善的復(fù)合物。這些復(fù)合物剛裝配好便又很快被迫解離。其結(jié)果是：使肽鏈的延長(zhǎng)階段被迫終止，即細(xì)菌細(xì)胞核糖體的P位截短側(cè)耳素類藥物占據(jù)以后，通過阻止另一個(gè)氨?；珹位結(jié)合，阻止完善的起始復(fù)合物來發(fā)揮蛋白質(zhì)合成抑制作用。

在此基礎(chǔ)上，在對(duì)延胡索酸泰妙菌素的諸多研究發(fā)現(xiàn)，以延胡索酸泰妙菌素為代表的截短側(cè)耳素結(jié)合在細(xì)菌核糖體50s亞基的23sRNA上，這些位點(diǎn)在大多數(shù)細(xì)菌中高度保守，而功能卻非常重要。

由此，研究表明延胡索酸泰妙菌素通過其三環(huán)核心定位在核糖體50s亞基的肽基轉(zhuǎn)移酶中心，在A位點(diǎn)形成一個(gè)緊密的口袋；同時(shí)，其三環(huán)核心的凸出部分覆蓋了tRNA結(jié)合的P位點(diǎn)，這樣，便直接抑制了肽鍵的形成。正是由于延胡索酸泰妙菌素的這種獨(dú)特作用原理，使得它與其它類別抗菌素和其它藥物之間不存在交叉耐藥性。