55268-74-1吡喹酮抗血吸蟲作用機(jī)理

吡喹酮是目前抗血吸蟲的首選藥物, 各國學(xué)者對其作用機(jī)理展開了深入的研究, 然而仍有很多難解之謎。本文簡要綜述這方面的研究, 提出需要繼續(xù)開展研究的若干問題。

奇特的現(xiàn)象

吡喹酮對血吸蟲發(fā)育的不同階段 (期) 竟有相當(dāng)不同的作用, 而且呈現(xiàn)間隔變化的模式, 即吡喹酮?dú)绯上x效果顯著, 但對蟲卵無效;能迅速殺滅毛蚴, 但不能殺滅螺體內(nèi)的胞蚴 (母胞蚴、子胞蚴) ;能殺滅尾蚴, 但對童蟲殺滅效果不好。

已有的研究

吡喹酮具有顯著殺滅血吸蟲成蟲的作用。其殺蟲機(jī)理, 從分子水平上講是吡喹酮迅速破壞了蟲體內(nèi)的Ca2+平衡, 一方面導(dǎo)致蟲體活動興奮、肌肉攣縮, 使寄生于門脈系統(tǒng)的血吸蟲不能吸附于血管壁而被血流帶入肝臟 (肝移) , 進(jìn)而受到損害;二是導(dǎo)致血吸蟲的合胞體皮層受到損害, 除了使蟲的吸收、排泄和分泌功能受到影響, 導(dǎo)致糖代謝、酶系統(tǒng)等的紊亂外, 蟲的體表抗原決定簇暴露, 宿主的免疫系統(tǒng)得以識別, 吸引大量的炎細(xì)胞如中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等聚集蟲體周圍施加攻擊。

吡喹酮的半衰期僅幾小時, 需要宿主免疫系統(tǒng)的后續(xù)參與, 否則受損的蟲體可能恢復(fù)。例如用家兔口服治療劑量40 mg/kg時, 門靜脈血濃度可達(dá)30 g/ml, 用此血作體外培養(yǎng), 蟲體可立即出現(xiàn)痙攣性短縮, 體表出現(xiàn)空泡變化, 口吸盤維持縮動2~3 d, 在培養(yǎng)后4~24 h 移至不含藥物的培養(yǎng)液繼續(xù)培養(yǎng), 蟲體可伸長, 活動有不同程度甚或完全恢復(fù), 體表空泡減少和消失。若加入抗血清, 或加入中性粒細(xì)胞, 則加重吡喹酮對蟲體的作用, 使蟲在培養(yǎng)1 d后死亡。可見吡喹酮的作用有一定程度的免疫依賴性和免疫協(xié)同性。血吸蟲細(xì)胞Ca2+的平衡可由一些細(xì)胞組分調(diào)控, 例如:電壓門控鈣通道 (voltage-gated calcium channel, VGCC) 、配體門控鈣通道 (ligand-gated calcium channel) 、第二信使門控鈣通道 (second messenger-gated calcium channel) 、細(xì)胞內(nèi)鈣釋放通道 (intracellular calcium release channel) 和細(xì)胞內(nèi)鈣緩沖 (intracellular calcium buffer) 等。

近年來一些證據(jù)指出吡喹酮可能通過作用于VGCCs發(fā)揮作用。例如體外試驗中, 以治療人類疾病常用的鈣拮抗藥 (calcium antagonist) [亦稱鈣通道阻滯藥 (calcium channel blockers, CCBs) ], 如La類的尼卡地平 (nicardipine) 或硝苯地平 (nifedipine) 或尼莫地平 (nimoldipine) 或Lb類的地爾硫卓 (diltiazem) 或Lc類的維拉帕米 (異搏停, verapamil) 或其他鈣拮抗藥, 與曼氏血吸蟲成蟲孵育1 h, 然后加入有效殺滅成蟲濃度的吡喹酮 (3 μmol/L) , 在2種藥物中孵育過夜, 然后移出蟲體, 用培養(yǎng)液洗滌, 再放置無藥培養(yǎng)液中繼續(xù)培養(yǎng), 觀察7~10 d。結(jié)果顯示在與尼卡地平或硝苯地平預(yù)孵育的實(shí)驗組, 約50%的成蟲可恢復(fù)活力, 而其他鈣拮抗藥物則未顯示阻遏吡喹酮?dú)⑾x的作用。提示血吸蟲鈣通道參與了 (或部分參與了) 吡喹酮抗蟲的作用機(jī)制。

對血吸蟲鈣通道的研究, 尤其對血吸蟲鈣通道β亞基[voltage-gated calcium channel subunits (Cavβvar) ]的研究, 已成為闡明吡喹酮藥物作用靶點(diǎn)的研究熱點(diǎn)之一。然而, 肌動蛋白聚合抑制劑 (actin depolymerizing agent) 細(xì)胞松弛素D (cytochalasin D) 能完全拮抗吡喹酮對血吸蟲的作用, 而細(xì)胞松弛素D并不影響鈣離子內(nèi)流, 這樣就難以解釋鈣通道是吡喹酮作用的靶點(diǎn)。因而, 吡喹酮抗血吸蟲作用的機(jī)理仍有很大的研究空間。

可能開展的研究

吡喹酮抗血吸蟲作用的機(jī)理很復(fù)雜, 殺蟲機(jī)制可能涉及多個靶點(diǎn)。吡喹酮對血吸蟲發(fā)育的不同階段 (期) 作用不同, 是否與血吸蟲發(fā)育各期的結(jié)構(gòu)不同、包括皮層的結(jié)構(gòu)不同有關(guān)?是否與某些細(xì)胞器的存在與否, 導(dǎo)致其生理功能不同有關(guān)?是否與蛋白組分、酶類或其他化學(xué)組分不同有關(guān)?是否與電壓門控鈣通道及其亞基在各蟲期有所不同或在其組織中的定位和分布不同有關(guān)?是否與其他控鈣通道在各蟲期有所不同有關(guān)?是否與吡喹酮敏感性位點(diǎn) (praziquantel-sensitive site) 在各蟲期有所不同有關(guān)?是否存在其他復(fù)雜的原因, 包括受體、Ca2+泵、N+-Ca2+交換蛋白等在各蟲期有所不同有關(guān)?值得探索。

此外, 在宿主體內(nèi), 吡喹酮作用于成蟲時能吸引大量炎細(xì)胞聚集蟲體周圍施加攻擊, 殺滅成蟲, 但卻能抑制蟲卵周圍的炎細(xì)胞反應(yīng), 抑制蟲卵肉芽腫的形成。產(chǎn)生這種矛盾的原因, 可能是吡喹酮具有免疫調(diào)節(jié)作用, 但其導(dǎo)致促進(jìn)或抑制炎細(xì)胞反應(yīng)的原因是否與成蟲與蟲卵結(jié)構(gòu)不同、蛋白組分等不同, 受吡喹酮作用后所釋放的抗原不同有關(guān)?還是有其他的原因, 需要去探索。

深入研究吡喹酮抗血吸蟲的作用機(jī)理及其對血吸蟲發(fā)育不同階段作用不同的原因很可能對開發(fā)新的抗蟲藥物或其他藥物起到關(guān)鍵作用, 也可能并無具體的經(jīng)濟(jì)價值。然而, 眾所周知, 歷史上大多數(shù)重大科學(xué)發(fā)現(xiàn)并非起始于具體的價值目標(biāo), 而僅僅是滿足于人類固有的好奇心而已!