5521-55-1/5-甲基吡嗪-2-甲酸的制備和應(yīng)用

背景及概述^[1]

5-甲基吡嗪-2-甲酸又叫2-甲基-5-甲酸吡嗪，是一種重要的醫(yī)藥中間體，主要用來(lái)制備重要的降糖藥格列吡嗪以及新一代長(zhǎng)效降血脂藥阿昔莫司，同時(shí)，其衍生物2-甲基-5-吡嗪甲酸甲酯也是治療結(jié)核病的重要藥物。

制備^[1]

3-羥基-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺的制備

在500mL的三口反應(yīng)瓶中，依次加入216g 40％的丙酮醛水溶液、117g 2-氨基丙二酰胺，置于冰水浴中，降溫至5℃左右；攪拌下，緩慢向體系中滴加配制好的100g 40％氫氧化鈉水溶液，控制滴加速度，保持內(nèi)溫在5℃，6小時(shí)后，向體系中滴加10％的鹽酸溶液，調(diào)節(jié)pH值至6左右，析出大量棕黃色固體，過(guò)濾，水洗滌一次，濾餅于烘箱干燥，得粗品120g。LC純度97％，收率78％。¹H-NMR(DMSO-d6):δ＝2.15(s,3H),7.41(s,1H),8.67(br,2H),15.62(br,1H).

3-羥基-5-甲基吡嗪-2-羧酸的制備

將120g上步得到的粗品加入到500mL的三口反應(yīng)瓶中，裝好回流冷凝裝置，往體系中加入300mL的50％硫酸溶液，置于油浴中加熱至100℃，保持100℃溫度下繼續(xù)反應(yīng)12小時(shí)；降至室溫，體系析出大量灰白固體，過(guò)濾，水洗滌兩次，濾餅于烘箱干燥，得粗品106g。LC純度95％，收率85％。產(chǎn)物無(wú)需進(jìn)一步純化，直接投下步反應(yīng)。

3-氯-5-甲基吡嗪-2-羧酸的制備

將100g上步得到得粗品加入到500mL的三口反應(yīng)瓶中，裝好回流冷凝裝置，加入200mL二甲苯，5mL DMF，攪拌下，由恒壓滴液漏斗滴加74g氯化亞砜，加畢，體系升溫至80℃反應(yīng)6小時(shí)；反應(yīng)結(jié)束后，降至50℃左右，減壓脫出二甲苯，脫完后，向底液中加入200mL水，混合液用3*150mL丁酮萃取，合并有機(jī)相，濃縮，得粗品93g。將該粗品于500mL水中進(jìn)行重結(jié)晶，干燥后得白色固體產(chǎn)品70g，LC純度98％，收率63％。¹H-NMR(DMSO-d6):δ＝2.35(s,3H),8.23(s,1H),14.12(br,1H).

5-甲基吡嗪-2-甲酸的制備

將上步得到的產(chǎn)品70g置于500mL的加氫壓力釜中，依次加入300mL無(wú)水甲醇，0.7g鈀炭催化劑(10％Pd/C)，16.3g氫氧化鈉，裝好壓力釜，室溫下，氮?dú)庵脫Q3次，氫氣置換3次，設(shè)置初始?jí)毫?.0MPa，在60℃下，進(jìn)行加氫反應(yīng)，約12小時(shí)后反應(yīng)結(jié)束，降溫，卸壓，體系過(guò)濾，濾液濃縮得棕黃色粗品51g。將該粗品于200mL水中進(jìn)行重結(jié)晶，干燥后得淺黃色固體產(chǎn)品40g，LC純度99％，收率71％。¹H-NMR(DMSO-d6):δ＝2.15(s,3H),7.85(s,1H),8.15(s,1H),13.02(br,1H).

應(yīng)用^[2]

CN201610880105.X報(bào)道了一種煙用潛香單體5-甲基吡嗪-2-甲酸酯類的制備方法，包括如下步驟：取5-甲基吡嗪-2-甲酸和單羥基醇溶于干燥的二氯甲烷中，攪拌一段10min-30min，加入4-二甲氨基吡啶(DMAP)和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽(EDCHCl)，室溫?cái)嚢?-12h，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)，跟蹤反應(yīng)終點(diǎn)，向有機(jī)相中加水洗滌，分液，再用飽和氯化鈉溶液洗滌，分液，有機(jī)相用無(wú)水Na₂SO₄干燥，濃縮得粗產(chǎn)物，然后進(jìn)行柱層析分離即得所述產(chǎn)物。本發(fā)明制備的產(chǎn)物可以顯著的提高在卷煙中的添加量，而不影響卷煙的外香品種，將其作為煙草增香劑應(yīng)用于卷煙中，可降低卷煙的刺激性和雜氣，提高卷煙煙氣圓潤(rùn)感和舒適性。

參考文獻(xiàn)

[1] [中國(guó)發(fā)明,中國(guó)發(fā)明授權(quán)] CN201811532887.3 2-甲基-5-甲酸吡嗪的合成工藝

[2] CN201610880105.X煙用潛香單體5-甲基吡嗪-2-甲酸酯類的制備方法及其應(yīng)用