552-41-0 / 丹皮酚的制備及應(yīng)用

背景及概述^[1][2]

傳統(tǒng)中藥材牡丹皮是毛莨科植物牡丹的干燥根皮，藥典記載其清熱涼血， 活血化瘀的功效。 丹皮酚又稱(chēng)牡丹酚(Pae)，是一種小分子酚類(lèi)化合物化學(xué)名稱(chēng)2-羥基-4-甲氧基苯乙酮，分子量為166，分子式為C9H10O3。丹皮酚作為牡丹皮的主要成分，因其具有較好的藥理活性，故得到廣泛的關(guān)注。近年來(lái)，丹皮酚在抗腫瘤等領(lǐng)域中有很多新的進(jìn)展。

制備^[2]

丹皮酚的制備主要有以下方法：

（1）從天然產(chǎn)物中提取丹皮酚。丹皮酚主要從徐長(zhǎng)卿和牡丹皮中提取分離得到，含量平均值約0.5 %～2.0 %。采用的主要方法有：有機(jī)溶劑浸出法、蒸餾法、大孔樹(shù)脂法和超臨界流體提取法等，應(yīng)用較多的為水蒸氣蒸餾法。

（2）通過(guò)化學(xué)合成方法制備丹皮酚。常用的合成方法有：付克?；‵riedel-Crafts）、Fries重排法和高嶺土微波催化合成法。

藥理作用^[1]

1 抗腫瘤作用

1.1 抑制腫瘤細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡

Pae可以抑制直腸癌細(xì)胞增殖，并與化療藥物存在協(xié)同增效作用，對(duì)人類(lèi)肝癌細(xì)胞BEL-7402、乳腺癌細(xì)MDA-MB-435 細(xì)胞和大鼠胃癌細(xì)胞株等多種腫瘤細(xì)胞都有抑制增殖和誘導(dǎo)凋亡的作用。同時(shí)，在乳腺癌MCF-7 細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)Pae 也可以誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，其機(jī)制可能與啟動(dòng)線粒體凋亡途徑有關(guān)， 也可能與PI3K/Atk mRNA的表達(dá)減少密切相關(guān)。

1.2 抑制瘤細(xì)胞遷移與腫瘤新生血管的形成

Pae可降低纖維肉瘤HT-1080細(xì)胞的活力，Pae能降低HT-1080細(xì)胞PI3K、 AKT 磷酸化及VEGF 的表達(dá)，效抑HUVECs 增殖及新生血管形成。 同時(shí)，Pae 還可在人纖維肉瘤細(xì)胞中通過(guò)下調(diào)MMP2、MMP9 的表達(dá)對(duì)基質(zhì)溶解進(jìn)行抑制， 也可達(dá)到抑制腫瘤血管的形成以及腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移的效果。

1.3 與化療藥物的協(xié)同增效作用

Pae 能在不增加毒副作用的情況下與順鉑、紫杉醇、阿霉素等抗腫瘤藥物協(xié)同，增加抗腫瘤的療效。紫杉醇是常用的一線抗腫瘤藥，然而化療耐藥性的出現(xiàn)極大地限制了它的使用。Pae 在人乳腺癌細(xì)胞MCF-7細(xì)胞內(nèi)通過(guò)有效下調(diào)p-糖蛋白，MRP1 和BCRP 的表達(dá)，達(dá)到逆轉(zhuǎn)MCF-7細(xì)胞對(duì)紫杉醇的多重抗藥性的效果，其優(yōu)越的逆轉(zhuǎn)指數(shù)可達(dá)8.2倍。表阿霉素同樣廣泛應(yīng)用于多種乳腺癌細(xì)胞的治療，然而也會(huì)帶來(lái)例如肝中毒等很多嚴(yán)重的副作用。Pae 在4T1 腫瘤小鼠中可以通過(guò)抑制PI3K/Akt/NF-κB 信號(hào)通路來(lái)緩解由表阿霉素引起的肝中毒， 發(fā)揮協(xié)同增效作用。

1.4 調(diào)控抑癌基因/ 致癌基因表達(dá)

放射增敏作用也是腫瘤治療中的靶點(diǎn)之一，Pae 在人食管癌細(xì)胞 Eca-109 的體外實(shí)驗(yàn)中，通過(guò)下調(diào)COX-2 和Survivin 兩種蛋白體的表達(dá)，對(duì)癌細(xì)胞產(chǎn)生放射增敏作用。

2 抗菌消炎作用

Pae 皮酚對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞炎癥反應(yīng)具有抑制作用。 Pae 可以抑制脂多糖在巨噬細(xì)胞中誘導(dǎo)的炎性細(xì)胞因子的表達(dá)，Pae 在巨噬細(xì)胞RAW 264.7 細(xì)胞和小鼠模型中對(duì)脂多糖引起的炎癥具有良好的抗性作用。在牙周炎大鼠組織炎癥和損傷研究中表明，Pae加入時(shí)可觀察到抗損傷作用。Pae可能會(huì)抑制促炎細(xì)胞因子， 從而對(duì)牙周炎的引起的牙齦組織炎癥和牙槽骨損傷達(dá)到抑制作用。

3 抗氧化作用

Pae 通過(guò)調(diào)節(jié)去乙?；?(SIRT1) 通路來(lái)預(yù)防內(nèi)皮細(xì)胞的早衰。通過(guò)Pae的 預(yù)處使p53的表達(dá)明顯下降，acety lH3K14和H4K16 蛋白的表達(dá)量也有所下降， 這些發(fā)現(xiàn)說(shuō)明，Pae 通過(guò)調(diào)節(jié)乙?；窼IRT1 蛋白和其底物的表達(dá)來(lái)保護(hù)內(nèi)表皮細(xì)胞對(duì)抗氧化應(yīng)激造成的早衰。

4 調(diào)對(duì)免疫功能的影響

Pae對(duì)燙傷誘導(dǎo)小鼠肝損傷肝組織中下調(diào)小鼠血清ALT、AST 水平，從而調(diào)控自噬蛋白LC3 的表達(dá)，研究表明Pae 可以有效上調(diào)自噬蛋白 LC3 表達(dá)， 從而對(duì)深Ⅱ度燙傷引起的肝損傷達(dá)到保護(hù)作用。

毒理作用^[3]

丹皮酚在功能性保健品開(kāi)發(fā)應(yīng)用方面具有一定潛在價(jià)值，但尚缺乏系統(tǒng)深入的毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)資料。本研究檢測(cè)丹皮酚對(duì)線蟲(chóng)的急性毒性以及運(yùn)動(dòng)行為、攝食行為和生殖能力等指標(biāo)的影響，為丹皮酚相關(guān)的功能性保健品開(kāi)發(fā)利用提供毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)。線蟲(chóng)運(yùn)動(dòng)行為是反映其身體系統(tǒng)基本功能的指標(biāo)，操作簡(jiǎn)單、敏感性高、易觀察、成本低和周期短，線蟲(chóng)的頭部擺動(dòng)頻率和身體彎曲頻率常被用作分析其運(yùn)動(dòng)行為的指標(biāo)；攝食行為可以反映出線蟲(chóng)的攝食是否受到外源藥物的影響， 生殖能力的變化反映出外源藥物對(duì)線蟲(chóng)生殖生理功能的影響。

實(shí)驗(yàn)顯示了濃度為100 及200mg /L 的丹皮酚處理線蟲(chóng)24h后，均無(wú)急性毒性效應(yīng); 丹皮酚可以提高線蟲(chóng)的頭部擺動(dòng)、身體彎曲的運(yùn)動(dòng)能力，提高機(jī)體的活性，100 mg /L丹皮酚效果最佳，丹皮酚對(duì)線蟲(chóng)能量的攝入無(wú)影響，可以排除丹皮酚通過(guò)降低線蟲(chóng)吞咽頻率，進(jìn)而減少食物攝入的能量限制途經(jīng)影響生理功能的可能性，丹皮酚對(duì)生殖能力無(wú)影響表明其作用期間線蟲(chóng)仍處于健康狀態(tài)。丹皮酚對(duì)線蟲(chóng)未發(fā)現(xiàn)毒效作用，且可顯著提高線蟲(chóng)的運(yùn)動(dòng)能力，其在功能性保健品開(kāi)發(fā)應(yīng)用方面具有一定潛在應(yīng)用價(jià)值。

主要參考資料

[1]蔣麗麗,張彥龍,王春杰,趙丹丹.牡丹皮中有效成分丹皮酚的藥理活性研究進(jìn)展[J].現(xiàn)代診斷與治療,2016,27(22):4223-4224.

[2]楊傳偉,徐傳彬,劉杰,李新志,賈美春,徐鑫.丹皮酚的合成工藝改進(jìn)[J].食品與藥品,2016,18(04):252-254.

[3]羅婧,姬長(zhǎng)舟,張文靜,張楠,高珊,寧鈞宇,敬海明,劉冰冰,李國(guó)君,鮮波,任建武.丹皮酚對(duì)秀麗隱桿線蟲(chóng)毒性篩選研究[J].毒理學(xué)雜志,2018,32(02):148-152.