541-73-1 / 間二氯苯的制備

背景及概述^[1][2]

間二氯苯是一種重要的有機化工原料，廣泛應(yīng)用于有機合成工業(yè)中，如合成2，4-二氯苯胺、1，2，4-三氯苯及廣譜抗真菌藥霉康唑。隨著醫(yī)藥行業(yè)的日益發(fā)展，藥物的推陳出新，高含量間二氯苯被用作多種藥品的中間體，需求大增。特別是近年來，國際市場對高含量間二氯苯的需求迅猛發(fā)展，而且前國內(nèi)年總產(chǎn)量僅1 000 t左右，遠(yuǎn)不能滿足市場需求，因此該產(chǎn)品前景廣闊。

間二氯苯又名1，3-二氯苯。無色液體。分子量147.00。熔點-24.7℃。沸點173℃。相對密度1.2884 (20/4℃)。折射率1.5459。閃點63℃。溶于乙醇、乙醚、苯，不溶于水。間二氯苯用于有機合成。

間二氯苯可用作廣譜抗真菌藥物咪康唑的中間體，其傳統(tǒng)合成方法有：1)間苯二胺與硫酸、亞硝酸鈉經(jīng)重氮化反應(yīng)，制成重氮鹽，再經(jīng)氯化而成；2)間氯苯胺經(jīng)重氮化，氯化而成，間氯苯胺重氮化法合成率較低、產(chǎn)能不高；3)間二硝基苯直接催化氯化法；4)苯氯化法，苯氯化法其工藝控制條件較難，且分離效率不高。其中間苯二胺重氮化法合成工藝復(fù)雜，已經(jīng)被淘汰。

間二硝基苯氯化法中存在易爆炸物間二硝基苯，合成過程存在很大的安全 隱患。此外，間二氯苯的合成方法還有：氯苯副產(chǎn)回收法?；すI(yè)上制備間苯二酚的生產(chǎn)工藝較為復(fù)雜，且生產(chǎn)的純度比較低，難以符合人類生產(chǎn)生活的需求。

應(yīng)用^[3]{4}}

間二氯苯可用于合成農(nóng)藥、醫(yī)藥、染料和顏料的中間體。在農(nóng)藥方面間二氯苯主要用于合成殺菌劑如丙環(huán)唑、苯醚甲環(huán)唑、抑霉唑、己唑醇、糠苗唑、戊環(huán)唑及酰胺唑等、除草劑如解草唑、吡氟草胺、惡唑稗靈及噻唑亞胺類、三唑啉酮類化合物等新型除草劑。

在醫(yī)藥方面間二氯苯用于合成高效、安全、廣譜的瞇唑類抗真菌藥物如益康唑、霉可唑和酮康唑、消炎鎮(zhèn)痛藥雙氯芬酸鈉（商品名為扶他林）、新型非甾體抗菌素類解熱鎮(zhèn)痛藥氟苯水楊酸等。在染顏料工業(yè)中間二氯苯用于合成ASITR、色酚AS-LG及顏料堅固洋紅FB等，其發(fā)展前景十分廣闊。其應(yīng)用舉例如下：

1.合成間苯二酚。

間苯二酚是一種重要的精細(xì)有機化工原料，廣泛應(yīng)用于農(nóng)業(yè)、染料、涂料、醫(yī)藥、塑料、橡膠、電子化學(xué)品等領(lǐng)域。以間二氯苯為原料、氧化鑭為催化劑，在KOH水溶液中水解生成間苯二酚．實驗結(jié)果表明，間二氯苯水解的適宜工藝條件為：反應(yīng)溫度260℃、反應(yīng)體系pH為13．4、V(水)：V(間二氯苯)：15：1、攪拌速率為400 r/min．在上述工藝條件下，間二氯苯轉(zhuǎn)化率>70％，間苯二酚收率>20％．

2.制備間氯苯甲醚。

間氯苯甲醚是一種重要醫(yī)藥化工中間體，廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥及有機合成中。醫(yī)藥方面的主要用途是替代間溴苯甲醚生產(chǎn)鹽酸曲馬多，也是合成3-甲氧基苯硫酚的原料。間氯苯甲醚因其質(zhì)量高、價格低，得到眾多使用者的青睞。

合成方法是將間二氯苯、甲醇鈉和第一有機溶劑混合，同時加入銅鹽作為催化劑，間二氯苯：甲醇鈉：銅鹽的摩爾比為1：0.5~8：0.005~0.1，每克間二氯苯中加入1.5~3.5ml的第一有機溶劑，在75~150℃回流溫度下攪拌反應(yīng)3~24小時反應(yīng)完畢，蒸除有機溶劑，殘液中加水，并使用第二有機溶劑萃取，蒸餾或精餾有機液得到化合物間氯苯甲醚。

本發(fā)明質(zhì)量高，價格低，具有很大的市場優(yōu)勢；本發(fā)明以間二氯苯為原料，在自制的銅鹽催化劑下和甲醇鈉溶液反應(yīng)，方便經(jīng)濟的得到間氯苯甲醚；本發(fā)明為一步法合成法，工藝簡單，操作方便，生產(chǎn)周期短，對環(huán)境污染小，產(chǎn)品收率較高，具有很好的發(fā)展前景。

制備^[5][6]

方法1：苯-硝化一高溫氯化工藝。苯經(jīng)過一硝化、二硝化后，得到含間二硝基苯質(zhì)量分?jǐn)?shù)為88％的混合二硝基苯，加入亞硫酸(氫)鈉水溶液后，生成溶于水的令對硝基苯磺酸鈉而分離，得到高含量的間二硝基苯，經(jīng)氯化脫硝基即得到問二氯苯。該反應(yīng)為自由基取代反應(yīng)，一般是在自由基引發(fā)劑(如偶氮二異丁腈、過氧化苯甲酰等)作用下或在紫外光照射下進行。

方法2：以間二硝基苯一步氯化而制得。

方法3：對/鄰二氯苯異構(gòu)化。在用苯或氯苯為原料經(jīng)氯化制得二氯苯的過程中，得到的鄰二氯苯和對二氯苯占比例較大，間二氯苯僅占2％～3％，混合二氯苯經(jīng)催化異構(gòu)化后再分離制得問二氯苯。

曾有文獻報道許多催化異構(gòu)化制備方法，早期使用的催化劑主要為強酸性的三氯化鋁、HF—BF 等。這類路易斯酸極易吸水，遇水放出氯化氫、氟化氫，具有強腐蝕性；路易斯酸水合物很難干燥，該類催化劑再生困難(如加熱三氯化鋁水合物會放出氯化氫，而得不到純凈的無水三氯化鋁)，因而被淘汰。20世紀(jì)70年代后，對該類催化劑的研究重點集中在沸石上，許多反應(yīng)用沸石代替液態(tài)酸作為催化劑。鄰/對二氯苯在酸性沸石催化劑作用下，催化轉(zhuǎn)位制得高產(chǎn)率的間二氯苯，

主要參考資料

[1] 明精細(xì)化工大辭典

[2] 江國防；王敬祝.一種間二氯苯的制備方法.CN201710200205.8，申請日20170330

[3] 楊慧慧, 張躍, 嚴(yán)生虎, 等. 間二氯苯水解制備間苯二酚[J]. 南京工業(yè)大學(xué)學(xué)報 (自然科學(xué)版), 2007, 29(2): 30-33.

[4] 汪德林；黃緒民；王培坤；邵千飛.一種間氯苯甲醚的合成方法.CN201410035767.8，申請日20140124

[5] 佘衛(wèi)民, 許小亮, 吳春江, 等. 鄰二氯苯異構(gòu)化生產(chǎn)間二氯苯工藝[J]. 氯堿工業(yè), 2017, 53(7): 24-25.

[6] 唐琴, 丁克鴻. 2 種間二氯苯生產(chǎn)工藝的比較[J]. 氯堿工業(yè), 2011, 47(3): 24-29.