541-59-3 / 馬來酰亞胺參與的官能化反應(yīng)研究進展

馬來酰亞胺是一類海洋天然生物堿和生物活性分子的重要結(jié)構(gòu)母核，例如海洋天然生物堿Granulatimide （ 1 ）、HimanimideA （ 2 ）、Camphorataimide B（3）以及化合物（4）等結(jié)構(gòu)中含有馬來酰亞胺的結(jié)構(gòu)片段[1~3]，具有抗腫瘤和抗菌等多種生物活性，其中Granulatimide（1）對鼠P388 白血病細胞的IC50 為39 μΜ[1]，化合物Himanimide A（2）對LPS 誘導巨噬細胞因子IL-6 抑制作用的IC50 值達到10 μg/mL[2]. 化合物（4）為2017 年P(guān)oulsen 等報道的一種特異性 Porcupine（PORCN）抑制劑，也可以有效抑制 Wnt 信號通路，IC50 為0.4 nM[3]，顯示抗腫瘤活性，具有較好的研究價值和應(yīng)用前景。

圖1 具有重要生物活性的天然產(chǎn)物或生物活性分子的化學結(jié)構(gòu)

鑒于馬來酰亞胺和琥珀酰亞胺類化合物具有廣泛的應(yīng)用價值，針對這類化合物的合成、反應(yīng)研究已經(jīng)成為當前的熱點之一。目前官能化反應(yīng)主要圍繞馬來酰亞胺的雙鍵展開，包括Michael加成反應(yīng)、氧化偶聯(lián)反應(yīng)和環(huán)加成反應(yīng)等（圖2）。本文對這些反應(yīng)的進展進行介紹，探討其在有機合成領(lǐng)域中的應(yīng)用。

圖2 馬來酰亞胺雙鍵參與的三類主要反應(yīng)

1．Michael加成反應(yīng)

馬來酰亞胺參與的Michael加成反應(yīng)是合成琥珀酰亞胺類化合物一種較為常用的方法。近年來由于手性合成技術(shù)的發(fā)展，不對稱Michael加成反應(yīng)也成為眾多科學家的研究熱點之一。

1.1 馬來酰亞胺與碳原子的Michael加成反應(yīng)

馬來酰亞胺與碳原子化合物發(fā)生Michael加成反應(yīng)是合成3-取代琥珀酰亞胺類化合物的主要合成方法，馬來酰亞胺雙鍵親電性較弱，通常需要Lewis酸活化。

（1）馬來酰亞胺與C(sp2)-H的Michael加成反應(yīng)

2013年，安玉龍等[4]用Lewis酸ZnCl2或AlCl3作為催化劑，實現(xiàn)了取代吲哚和吡咯對馬來酰亞胺類化合物的Michael加成反應(yīng).與使用醋酸作催化劑相比，該方法具有價格便宜、操作簡便、而且對空氣和水很穩(wěn)定、收率高等優(yōu)點，是一種制備吲哚琥珀酰亞胺類化合物的有效方法，收率為82~96%（Eq. 1）。

2017年，Li研究小組[5]以[Cp*Co(CO)I2]作為催化劑，N-(2-嘧啶基)吲哚和N-取代基馬來酰亞胺為反應(yīng)物，AgSbF6和NaOAc為添加劑，三氟乙醇為溶劑，30℃反應(yīng)得到一系列帶有琥珀酰亞胺結(jié)構(gòu)的吲哚類化合物，收率為45~95%（Eq. 2）。

2017年，Baidya等[6]報道了一種釕催化的苯甲酸鄰位C-H鍵與馬來酰亞胺的芳基化反應(yīng)。該反應(yīng)通過加入三環(huán)己基氧化膦（Cy3PO）提高釕催化劑反應(yīng)活性，進一步提高反應(yīng)收率至60~95%，且底物適用范圍更廣，對各種芳環(huán)和芳雜環(huán)均具有良好的適用性（Eq. 3）。

（2）馬來酰亞胺與C(sp3)-H的Michael加成反應(yīng)

2016年，Kim等[7]首次研究了8-甲基喹啉與馬來酰亞胺的sp3C-H官能化反應(yīng)。以AgSbF6和金剛烷甲酸（AdCOOH）作為添加劑，1,2-二氯乙烷為溶劑，70℃下反應(yīng)24 h，便能得到加成產(chǎn)物，最高收率達96%。該反應(yīng)具有良好的官能團耐受性和廣泛的底物適用性，在喹啉環(huán)上任意位置帶有吸電子基或供電子基均可發(fā)生反應(yīng)，且具有較好的收率（Eq. 4）。

通常馬來酰亞胺與含活潑亞甲基化合物發(fā)生Michael加成反應(yīng)，生成琥珀酰亞胺類化合物[8]，隨著手性合成技術(shù)的發(fā)展，其不對稱Michael加成反應(yīng)有較大進展。2010年，Ye等[9]首次報道了一種手性雙功能硫脲伯胺催化N-取代馬來酰亞胺和α,α-二取代醛的不對稱Michael加成反應(yīng)。該方法用10 mol%手性二胺作為催化劑，加入10 mol%苯甲酸，在二氯甲烷中室溫反應(yīng)得到含有一個手性季碳中心的產(chǎn)物，收率85~99%，ee值為91~99%（Eq. 5）。

2011年，Yan課題組[10]報道了氰基乙酸酯和馬來酰亞胺的不對稱Michael加成反應(yīng).通過對幾種金雞納堿類和氨基硫脲類手性催化劑的篩選，發(fā)現(xiàn)催化效果最佳的是手性叔胺硫脲類Takemoto催化劑，以86~99%收率得到了一系列加成產(chǎn)物，ee值為89~99%（Eq. 6）。

2016年，Jiang等[11]報道了縮二氨酸的手性叔胺（DP-UAA）催化5H-噻唑烷-4-酮和惡唑烷-4-酮與馬來酰亞胺的不對稱共軛加成反應(yīng)。該反應(yīng)可高收率的合成一系列含雜環(huán)類化合物，收率為82~98%，并且具有良好的立體選擇性，ee值為98~99%（Eq. 7）。

（3）馬來酰亞胺與苯硼酸類化合物的Michael加成反應(yīng)

2015年，Wu等[12]報道了2,5-二芳基取代的二環(huán)[2.2.1]二烯作為配體促進銠催化芳香硼酸和馬來酰亞胺的對映選擇性加成反應(yīng)。該反應(yīng)收率為72~99%，且具有較高的對映選擇性，ee值為88~98%（Eq. 8）。此外所合成的琥珀酰亞胺可經(jīng)氫化鋁鋰還原，生成合成HSD-1抑制劑前體吡咯烷類化合物。

1.2 馬來酰亞胺與雜原子的Michael加成反應(yīng)

通常在不加催化劑的條件下，硫酚可以與馬來酰亞胺發(fā)生Michae1加成，而醇不與馬來酰亞胺反應(yīng)。2011年，Nair等[13]報道了N-芳基馬來酰亞胺和硫酚（醇）的Michael加成反應(yīng)。該反應(yīng)不需要任何催化劑或添加劑，以水作溶劑，在室溫下反應(yīng)15分鐘可以高收率得到硫代琥珀酰亞胺類產(chǎn)物，收率為80~96%（Eq. 9）。

2018年，Scheidt等[14]報道了Lewis酸和胺堿共催化的胺類與馬來酰亞胺類的共軛加成反應(yīng)（Eq. 10）。該反應(yīng)進一步提升了反應(yīng)速率和轉(zhuǎn)化率。且這樣方法被成功應(yīng)用于合成克唑替尼-熒光探針。

2016年，Kang等[15]報道了N-雜環(huán)膦酸酯-硫脲化合物作為磷基化試劑與馬來酰亞胺發(fā)生硫雜-Michael加成反應(yīng)合成1-芳基-2,5-二氧吡咯烷基膦酸酯類化合物，收率為44~92%。該反應(yīng)無需任何催化或添加劑，且反應(yīng)條件溫和（Eq. 11）。

參考來源：

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