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2-羥甲基-5-溴苯并咪唑，又叫（5-溴-1H-苯并咪唑-2-基）甲醇，是一種有機(jī)合成中間體和醫(yī)藥中間體可用于實(shí)驗(yàn)室研發(fā)過程和化工醫(yī)藥合成過程中。
將4N HCl（8.55mL，51.3mmol），（2-氨基-4-溴苯基）胺（8g，42.8mmol）和羥基乙酸（4.88g，64.2mmol）在水（3mL）中的混合物加熱 微波反應(yīng)器在120℃下保持1小時(shí)。 加入NaOH（6N，2mL）。 固體沉淀出來。 過濾固體，用乙醚洗滌，得到標(biāo)題化合物（7.3g，32.2mmol，75％收率）。（5-溴-1H-苯并咪唑-2-基）甲醇，收率（7.3g，32.2mmol，75％）。
用于合成一種上皮鈉通道（ENaC）阻滯劑：
序列1
步驟1
{5- [4-（甲氧基）苯基] -1H-苯并咪唑-2-基}甲醇的合成
（5-溴-1H-苯并咪唑-2-基）甲醇（800mg，3.52mmol）的混合物，[4-（4-）將甲氧基）苯基]硼酸（803mg，5.28mmol），PdCl2（dppf）（25.8mg，0.035mmol）和碳酸鈉（1120mg，10.57mmol）溶解在1,4-二惡烷（1.500mL）的混合物中在微波小瓶中加水（0.5mL）。將其脫氣5分鐘，然后在微波反應(yīng)器中在100℃下加熱10分鐘。將粗產(chǎn)物通過PL-Thiol MP SPE +柱過濾。然后濃縮溶劑，得到標(biāo)題化合物（793mg，3.12mmol，89％收率）。 {5- [4-（甲氧基）苯基] -1H-苯并咪唑-2-基}甲醇，收率（793mg，3.12mmol，89％）。
序列2
步驟1
3,5-二氨基-6-氯-2-吡嗪羧酸的合成
將3,5-二氨基-6-氯-2-吡嗪羧酸甲酯（10g，49.4mmol），6N NaOH（9.87mL，59.2mmol）的混合物和甲醇（50mL）在室溫下攪拌過周末。從溶液中沉淀出固體。向混合物中加入1N HCl直至pH為2。濾出固體，用乙醚洗滌，然后收集并在高真空下干燥，得到標(biāo)題化合物（9.35g，49.6mmol，100％），為黃色固體。 3,5-二氨基-6-氯-2-吡嗪羧酸，產(chǎn)率（9.35g，49.6mmol，100％）。
步驟2
3-氯-5-（1H-咪唑-1-基羰基）-2,6-吡嗪二胺的合成
將3,5-二氨基-6-氯-2-吡嗪羧酸（6g，31.8mmol）和1,1' -（氧代甲烷二基）雙-1H-咪唑（6.7g，41.4mmol）的DMF（30mL）的混合物溶液在室溫下攪拌2小時(shí)。將粗產(chǎn)物濾出并用DCM洗滌。收集固體并在高真空下干燥，得到標(biāo)題化合物（7.5g，31.5mmol，99％），為固體。 3-氯-5-（1H-咪唑-1-基羰基）-2,6-吡嗪二胺，收率（7.5g，31.5mmol，99％）。
步驟3
{5- [4-（甲氧基）苯基] -1H-苯并咪唑-2-基}甲基3,5-二氨基-6-氯-2-吡嗪羧酸酯的合成
3-氯-5-（1H-咪唑-1-酮）的混合物（羰基）-2,6-吡嗪二胺（450mg，1.886mmol），{5- [4-（甲氧基）苯基] -1H-苯并咪唑-2-基}甲醇（719mg，2.83mmol）和TEA（0.789mL，在微波小瓶中的5.66mmol）的DMSO（4mL）溶液在微波反應(yīng)器中在120℃下加熱1小時(shí)。通過制備型HPLC（含有0.1％NH 4 OH）純化粗產(chǎn)物。將所需級(jí)分在氮?dú)饬飨略?0℃下濃縮，得到標(biāo)題化合物（327mg，0.770mmol，40.8％產(chǎn)率）。 {5- [4-（甲氧基）苯基] -1H-苯并咪唑-2-基}甲基3,5-二氨基-6-氯-2-吡嗪羧酸酯，收率（327mg，0.770mmol，40.8％）。
步驟4
2-（{[（3,5-二氨基-6-氯-2-吡嗪基）羰基]氧基}甲基）-1,3-二甲基-6- [4-（甲氧基）苯基] -1H-苯并咪唑-3-碘化物的合成
{5- [4-（甲氧基）苯基] -1H-苯并咪唑-2-基}甲基3,5-二氨基-6-氯-2-吡嗪羧酸酯（150mg，0.353mmol）和氫化鈉的混合物（在微波小瓶中的15.53mg，0.388mmol）的DMSO（1.5mL）溶液在室溫下攪拌1小時(shí)，然后向混合物中加入碘甲烷（0.077mL，1.236mmol）。將得到的混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。通過自動(dòng)快速色譜法純化粗產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物（18.7mg，0.032mmol，9.12％產(chǎn)率）。 2 - （{[（3,5-二氨基-6-氯-2-吡嗪基）羰基]氧基}甲基）-1,3-二甲基-6- [4-（甲氧基）苯基] -1H-苯并咪唑-3-碘化碘，收率（18.7mg，0.032mmol，9.12％）。
[1] PCT Int. Appl., 2011079087, 30 Jun 2011