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雙聯(lián)抗血小板治療（DAPT）在冠脈介入和心梗后的重要性，想必各位都非常了解。DAPT中阿司匹林的地位一直無法撼動，而P2Y12抑制劑則在不斷推陳出新。目前，口服的P2Y12抑制劑有氯吡格雷、替格瑞洛、普拉格雷3種，靜脈應(yīng)用的有坎格瑞洛。
盡管其他幾種P2Y12抑制劑比氯吡格雷起效快、抗栓效果強，但在考慮藥品成本、適應(yīng)證、出血風(fēng)險后，氯吡格雷仍然是目前應(yīng)用最廣泛的P2Y12抑制劑。
最早的DAPT組合其實是阿司匹林+噻氯匹定（ticlopidine）。噻氯匹定是一種早期的P2Y12抑制劑，很多年輕的心內(nèi)科醫(yī)生可能都沒見過這種藥物。
1996年，NEJM上發(fā)表的ISAR研究將冠脈支架術(shù)后的517名患者隨機分入DAPT組（阿司匹林+噻氯匹定）或阿司匹林+抗凝組（抗凝使用香豆素類，控制INR在3.5-4.5之間）。術(shù)后1個月內(nèi)，DAPT組心臟事件（主要是心臟缺血）大約僅為阿司匹林+抗凝組的1/4，而DAPT組的非心臟事件（主要是出血）大約僅為阿司匹林+抗凝組的1/10。從那時起，不斷增加的證據(jù)將DAPT變成了冠脈支架術(shù)后的“金標準”，至今已有22個年頭。
圖1 ISAR研究中，心臟事件與非心臟事件在兩組間的差異非常顯著
然而，噻氯匹定并不是一種好用的P2Y12抑制劑，因為血細胞減少等副作用，常常導(dǎo)致患者不得不停藥。至于另外一種P2Y12抑制劑——氯吡格雷，則要安全得多。2000年發(fā)表在Circulation上的CLASSIC研究，納入了1020名冠脈支架術(shù)后的患者，發(fā)現(xiàn)氯吡格雷出現(xiàn)大出血、血細胞減少、過早終止DAPT的復(fù)合終點率還不到噻氯匹定的1/3。而在之前一年的JAMA和Circulation上也各有研究證實，氯吡格雷在支架后患者DAPT中并不劣于噻氯匹定。噻氯匹定因為效果與氯吡格雷類似但副作用嚴重，也就逐漸退出了DAPT。
隨后，2001年發(fā)表在NEJM上的CURE研究證明了氯吡格雷在NSTE-ACS患者中的獲益。該研究將12562名NSTE-ACS患者分為單純阿司匹林或阿司匹林+氯吡格雷組，發(fā)現(xiàn)氯吡格雷可以使1年時的心血管死亡、非致死心?；蜃渲袕?fù)合終點率降低20%，不過確實也增加了大出血風(fēng)險約38%（主要是消化道與動脈穿刺點出血）。這也是為什么現(xiàn)在DAPT期間質(zhì)子泵抑制劑（PPI）治療非常重要的原因。
圖2 CURE研究中氯吡格雷降低NSTE-ACS患者心血管事件約20%
表1 氯吡格雷與普拉格雷、替格瑞洛的對比
普拉格雷與氯吡格雷都需要經(jīng)過CYP450代謝為活性形式才能發(fā)揮作用，但普拉格雷轉(zhuǎn)化更迅速、更完全，因此起效更快、抗栓更強。2007年發(fā)表的TRITON–TIMI 38研究證明，如果ACS患者準備行PCI治療，那么普拉格雷相比氯吡格雷可以減少MACE事件19%，但也會同時增加32%的出血風(fēng)險。
圖3 TRITON–TIMI 38研究中的效果與安全性
而如果患者不準備行PCI治療，那么普拉格雷就會“弊大于利”，僅增加出血風(fēng)險而不減少血栓風(fēng)險。因此，2018年ESC的心肌血運重建指南建議，NSTE-ACS患者如果不準備PCI，不推薦使用普拉格雷。
替格瑞洛并不需要轉(zhuǎn)化就能起效，因此也比氯吡格雷起效快、抗栓強，但也因為其拮抗P2Y12作用可逆，需要每天吃兩次。2009年的PLATO研究證明，在全部ACS患者中（不管是否行PCI），替格瑞洛可以減低16%的MACE事件風(fēng)險，大出血事件卻幾乎沒有差別。不過，如果將所有出血事件合并在一起看，還是替格瑞洛組要更高些。
圖4 PLATO研究中的效果與安全性
另外，替格瑞洛也有一些奇怪的副作用，比如呼吸困難、心動過緩，這可能與替格瑞洛干擾腺苷代謝有關(guān)系。
總體來說，盡管普拉格雷與替格瑞洛在某些方面后來者居上，但很多情況下氯吡格雷仍然是最佳選擇，比如穩(wěn)定性冠心病患者PCI后的DAPT，比如需要同時口服抗凝藥患者PCI后的DAPT。即使是在一般ACS患者中，如果存在高齡、重度腎功能不全、血小板低、溶栓治療等出血高危因素，仍推薦氯吡格雷作為更穩(wěn)妥的選擇。如果患者存在心動過緩，在國內(nèi)尚無普拉格雷的情況下，也最好使用氯吡格雷。
如果考慮到患者的血栓與出血風(fēng)險需要更換P2Y12抑制劑，那么2017年ESC的DAPT指南中有兩個基于目前證據(jù)的“三角”可供參考。由于國內(nèi)目前并沒有普拉格雷，“三角”也就可以簡化為氯吡格雷與替格瑞洛相互切換，目前推薦如下：
?急性期（≤30天）
氯吡格雷→替格瑞洛：無論氯吡格雷使用情況，直接給替格瑞洛180 mg負荷，隨后90 mg Bid；
替格瑞洛→氯吡格雷：最后一次替格瑞洛24小時后給氯吡格雷600 mg負荷，隨后75 mg Qd。
?慢性期（＞30天）
氯吡格雷→替格瑞洛：最后一次氯吡格雷24小時后開始替格瑞洛90 mg Bid；
替格瑞洛→氯吡格雷：最后一次替格瑞洛24小時后給氯吡格雷600 mg負荷，隨后75 mg。
2018年ESC的心肌血運重建指南提到，可以在血小板功能指導(dǎo)下將替格瑞洛或普拉格雷降級為氯吡格雷，盡管只是IIb類推薦。在此之前，雖然認為血小板功能可以提示患者預(yù)后，但GRAVITAS、TRIGGER-PCI、ARCTIC和ANTARCTIC幾項RCT的陰性結(jié)果都沒能證實血小板功能可以指導(dǎo)DAPT，可能因為體外血小板功能與體內(nèi)真正的血栓形成相距甚遠。
那么，為什么現(xiàn)在認為P2Y12抑制劑降級也許可行？2017年Lancet上發(fā)表的TROPICAL-ACS研究，共納入2610名心肌損傷標志物（+）且成功植入支架的ACS患者，隨機分入根據(jù)血小板功能降級P2Y12組或持續(xù)普拉格雷組，發(fā)現(xiàn)根據(jù)血小板功能降級P2Y12組缺血事件與持續(xù)普拉格雷組并沒有顯著差異，出血事件差點顯著降低。所以，別看現(xiàn)在氯吡格雷抗栓不及其他兩位，也許將來把反應(yīng)不佳的患者去除后就能與其他兩位平起平坐呢，這是很可能的事情。
把這個問題換一種說法，實際上就是DAPT持續(xù)時間究竟應(yīng)該多長。由于每個人的血栓風(fēng)險與出血風(fēng)險各不相同，因此，持續(xù)時間不應(yīng)該都是12個月。另外，隨著近年來冠脈支架技術(shù)的迅猛進步，DAPT可能也越來越不需要12個月了。
對于冠脈支架后的患者，DAPT最主要的任務(wù)是防止支架內(nèi)血栓。最早的裸金屬支架，支架內(nèi)皮化迅速，如果要發(fā)生支架內(nèi)血栓基本也都是在1個月內(nèi)，因此對DAPT持續(xù)時間要求也不高。
21世紀初，第一代藥物洗脫支架誕生后，盡管支架內(nèi)再狹窄問題在一定程度上得到了解決，但內(nèi)皮化受到嚴重影響，甚至1年后還有不低的支架內(nèi)血栓風(fēng)險，因此迅速被拋棄，那個時代的代表作——西羅莫司永久涂層Cypher與紫杉醇永久涂層Taxus，各位只能在病歷系統(tǒng)的老病歷見到了。也是從藥物洗脫支架誕生起，DAPT時間被逐漸延長至12個月。
現(xiàn)在廣泛使用的第二代藥物洗脫支架在抗增殖藥物、涂層方法上進行了大量改進，內(nèi)皮化受到的影響大大降低，因此不少研究也致力于將DAPT時間縮短。目前已有多項試驗對第二代藥物洗脫支架DAPT時長進行了研究，大多數(shù)認為縮短DAPT時間是可行的。
近年的ESC指南推薦，可以計算DAPT評分與PRECISE-DAPT評分以決定DAPT時間。DAPT評分如果≥2，可能提示患者血栓風(fēng)險高，可適當(dāng)延長DAPT時間。PRECISE-DAPT評分如果≥25，可能提示患者出血風(fēng)險高，可以考慮將DAPT時間縮短至6個月內(nèi)。
圖5 PRECISE-DAPT評分與DAPT評分
氯吡格雷代謝為活性產(chǎn)物需要經(jīng)過CYP450中的多種酶參與，因此可能會受到各種誘導(dǎo)劑或抑制劑的影響。在所有的酶中，CYP3A4/5和CYP2C19最為重要。冠心病常用藥物中，阿托伐他汀會影響CYP3A4，PPI會影響CYP2C19。不過，好在目前認為阿托伐他汀與氯吡格雷聯(lián)用并不會增加心血管事件風(fēng)險。
而PPI與氯吡格雷聯(lián)用，則一直是比較有爭議的事情。常用的PPI一共有5種：奧美拉唑、埃索美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑與雷貝拉唑，其中奧美拉唑與它的左旋異構(gòu)體埃索美拉唑?qū)τ贑YP2C19的影響最大，蘭索拉唑也存在一些影響。在體外的血小板功能評價中，確實有部分研究證實這幾種藥物與氯吡格雷合用可能會導(dǎo)致抗血小板減弱。
盡管血小板功能檢查確實可以一定程度上預(yù)測血栓事件風(fēng)險，但也并不能完美從實驗室轉(zhuǎn)化到臨床。關(guān)于PPI與氯吡格雷聯(lián)用，目前唯一的一項大型RCT研究是2010年發(fā)表在NEJM上的COGENT研究。該研究將3873名使用阿司匹林+氯吡格雷的低消化道出血風(fēng)險患者隨機分入奧美拉唑20 mg Qd組或安慰劑組，中位隨訪時間106天后發(fā)現(xiàn)，盡管納入時均為消化道出血低危，但隨訪期間安慰劑組的上消化道出血風(fēng)險幾乎為奧美拉唑組的8倍，兩組的心血管事件并沒有顯著差異。該實驗因為兩組巨大的出血風(fēng)險差異而提前終止，因此也有人懷疑因為試驗提前終止，才導(dǎo)致奧美拉唑?qū)β冗粮窭椎挠绊憶]有體現(xiàn)出來。
由于PPI可以明顯減少消化道出血，因此近年的指南推薦在DAPT的患者中常規(guī)使用PPI，但沒有明確提出PPI的種類限制，因為確實也沒有可信的證據(jù)證明奧美拉唑、埃索美拉唑會導(dǎo)致血栓風(fēng)險增加。本著“君子不立危墻之下”的原則，我們優(yōu)先選擇對CYP2C19影響較小的雷貝拉唑、泮托拉唑沒錯，但奧美拉唑、埃索美拉唑也完全可以使用，至少短期內(nèi)獲益遠大于危害。
前面說到，氯吡格雷需要多個步驟才能轉(zhuǎn)化為活性產(chǎn)物，因此通路上的各個基因位點都可能影響氯吡格雷的活化，但最重要的還是CYP2C19。各人種中都存在一定比例的CYP2C19變異，而在我們東亞人群中變異比例尤其高，有研究認為，比例甚至可以高達50%以上。
由于CYP2C19變異為等位基因后，活性會受到影響，因此理論上認為可能會導(dǎo)致氯吡格雷活化異常，抗血小板效果削弱。事實上也確實如此，CYP2C19變異會導(dǎo)致血小板功能監(jiān)測中出現(xiàn)不理想的結(jié)果。
CYP2C19基因變異會不會影響患者預(yù)后？如果影響預(yù)后，能不能通過改變DAPT方案來改善預(yù)后？現(xiàn)在還沒有準確答案。
另外，近年來提出的“東亞悖論”認為，雖然我們的CYP2C19變異率高、對氯吡格雷反應(yīng)較歐美人差，但卻并沒有導(dǎo)致血栓風(fēng)險增加，反而是血栓風(fēng)險低、出血風(fēng)險高。近年來國內(nèi)多家中心都在積累氯吡格雷基因檢測的數(shù)據(jù)，有報道稱，阜外醫(yī)院已經(jīng)積累超過20000例，也許能幫助我們理解基因型與預(yù)后之間的關(guān)系，甚至能夠指導(dǎo)治療也未可知。
不過，除非科研用途，近期的指南并沒有提出常規(guī)進行基因型檢查，還需要更多的證據(jù)來支持“精準用藥”。
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