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心律失常(Cardiacarrhythmia)是心血管系統(tǒng)常見的臨床病征，不論心臟有無器質(zhì)性病變均可發(fā)生心律失常，心律失常是指心律起源部位、心搏頻率與節(jié)律以及激動(dòng)傳導(dǎo)等任一項(xiàng)異常。心臟疾患、全身血液和電解質(zhì)的紊亂以及自主神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)，都可能改變心肌的電生理狀態(tài)，成為誘發(fā)心律失常的直接和間接原因。這一因素可以單一形式誘發(fā)心律失常，亦可同時(shí)存在干擾心肌正常電活動(dòng)，導(dǎo)致心律失常的發(fā)生。臨床上大多數(shù)心肌梗死病人會(huì)發(fā)生心律失常，尤其在發(fā)病的早期常常由于突發(fā)性惡性心律失常引起心室顫動(dòng)而猝死，因此終止或預(yù)防心律失常的發(fā)生頗為重要。
鹽酸美西律英文名：MexiletineHydrochloride，俗稱慢心律，化學(xué)名1-(2，6-二甲基苯氧基)-2-丙胺鹽酸鹽。鹽酸美西律是一種鈉通道阻滯劑類的抗心律失常藥物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)及電生理效應(yīng)均與利多卡因相近似，為膜穩(wěn)定劑，阻滯細(xì)胞膜的Na+通道而抑制Na+內(nèi)流，縮短動(dòng)作電位，相對(duì)延長(zhǎng)有效不應(yīng)期，降低興奮性。治療劑量對(duì)竇房結(jié)、心房及房室結(jié)傳導(dǎo)影響很小。在傳導(dǎo)系統(tǒng)正常者對(duì)竇房結(jié)的自律性、房室傳導(dǎo)、QRS波及Q-T間期均無明顯影響，故其電生理效應(yīng)也因劑量及心肌狀態(tài)(如正?；蛉毖?、缺氧等)而異，血藥濃度高時(shí)能較顯著地延長(zhǎng)心肌傳導(dǎo)纖維不應(yīng)期，本藥對(duì)心肌幾乎無抑制作用。
一種反應(yīng)操作簡(jiǎn)單、原料 易得、中間產(chǎn)物無需純化、后處理容易、產(chǎn)率高、對(duì)環(huán)境友好的鹽酸美西律的生產(chǎn)方法：以2，6-二甲基苯酚為原料，在催化量的三乙胺作用下，與環(huán)氧丙烷反應(yīng)羥丙基化得1-(2，6-二甲基苯氧基)異丙醇，用甲磺酰氯或?qū)妆交酋Ｂ冗M(jìn)行磺?；?，三乙胺作縛酸劑，得1-(2，6-二甲基苯氧基)異丙基甲磺酸酯或1-(2，6-二甲基苯氧基)異丙基對(duì)甲苯磺酸酯，再用氨取代生成1-(2，6-二甲基苯氧基)異丙胺，與鹽酸成鹽得鹽酸美西律。包括下列步驟：
第一步：將質(zhì)量比為1∶(0.47～0.72)∶(0.04～0.08)的2，6-二甲基苯酚、環(huán)氧丙烷與三乙胺混合，溶解于相當(dāng)于2，6-二甲基苯酚質(zhì)量體積比(Kg/L)2～5倍的醇溶劑a中，將上述混合液于60～100℃下加熱反應(yīng)2～6小時(shí)，然后減壓蒸餾分出醇，三乙胺以及產(chǎn)物1-(2，6-二甲基苯氧基)異丙醇；
第二步：當(dāng)磺?；噭榧谆撬崧葧r(shí)，先將甲磺酸氯與上述1-(2，6-二甲基 苯氧基)異丙醇混合，溶解于相當(dāng)于1-(2，6-二甲基苯氧基)異丙醇質(zhì)量體積比 (Kg/L)為3～5倍的有機(jī)溶劑b中，冷卻至0℃，在0～35℃下，再滴加三乙胺； 或者先將三乙胺與上述1-(2，6-二甲基苯氧基)異丙醇混合，溶解于相當(dāng)于1-(2，6- 二甲基苯氧基)異丙醇質(zhì)量體積比(Kg/L)為3～5倍的有機(jī)溶劑b中，冷卻至0 ℃，在0～35℃下，再滴加甲磺酸氯；所述1-(2，6-二甲基苯氧基)異丙醇、甲磺 酸氯與三乙胺的質(zhì)量比為1∶(0.63～0.95)∶(0.56～0.84)，滴加完畢后，繼續(xù)攪 拌30～60分鐘，過濾，有機(jī)溶劑b洗滌濾餅，合并濾液和洗滌液得到有機(jī)相， 再用水洗滌有機(jī)相，干燥，蒸除溶劑得無色透明液體1-(2，6-二甲基苯氧基)異丙基甲磺酸酯；
當(dāng)磺?；噭閷?duì)甲苯磺酸氯時(shí)，先將對(duì)甲苯磺酸氯與上述1-(2，6-二甲基 苯氧基)異丙醇混合，溶解于相當(dāng)于1-(2，6-二甲基苯氧基)異丙醇質(zhì)量體積比 (Kg/L)為3～5倍的有機(jī)溶劑b中，冷卻至0℃，在0～35℃下，再滴加三乙胺；或者先將三乙胺與上述1-(2，6-二甲基苯氧基)異丙醇混合，溶解于相當(dāng)于1-(2，6- 二甲基苯氧基)異丙醇質(zhì)量體積比(Kg/L)為3～5倍的有機(jī)溶劑b中，冷卻至0 ℃，在0～35℃下，再分批加入對(duì)甲苯磺酸氯；所述1-(2，6-二甲基苯氧基)異丙醇、對(duì)甲苯磺酰氯與三乙胺的質(zhì)量比為1∶(1.06～1.59)∶(0.56～0.84)，滴加完畢后，繼續(xù)攪拌30～60分鐘，過濾，有機(jī)溶劑b洗滌濾餅，合并濾液和洗滌液得到有機(jī)相，再用水洗滌有機(jī)相，干燥，蒸除溶劑得白色針狀晶體1-(2，6-二甲 基苯氧基)異丙基對(duì)甲苯磺酸酯；
第三步：將上述1-(2，6-二甲基苯氧基)異丙基甲磺酸酯或1-(2，6-二甲基苯氧基)異丙基對(duì)甲苯磺酸酯與液氨混合，所述1-(2，6-二甲基苯氧基)異丙基甲磺酸酯與液氨的質(zhì)量比為1∶(0.33～1)或1-(2，6-二甲基苯氧基)異丙基對(duì)甲苯磺酸 酯與液氨的質(zhì)量比為1∶(0.25～0.77)；溶于相當(dāng)于1-(2，6-二甲基苯氧基)異丙基 甲磺酸酯或1-(2，6-二甲基苯氧基)異丙基對(duì)甲苯磺酸酯質(zhì)量體積比(Kg/L)為 2～5倍的溶劑c中，于密閉反應(yīng)釜中80～120℃反應(yīng)8～10小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，蒸出溶劑c，剩余物溶于相當(dāng)于1-(2，6-二甲基苯氧基)異丙基甲磺酸酯或1-(2，6- 二甲基苯氧基)異丙基對(duì)甲苯磺酸酯質(zhì)量體積比(Kg/L)為3～5倍的溶d，用與1-(2，6-二甲基苯氧基)異丙基甲磺酸酯或1-(2，6-二甲基苯氧基)異丙基對(duì)甲苯磺酸酯質(zhì)量體積比(Kg/L)為1∶(3.8～5.8)的堿溶液洗滌，有機(jī)層干燥，通過氯化氫氣體或滴加濃鹽酸，蒸去溶劑d，得白色固體即鹽酸美西律粗品；
第四步：結(jié)晶工藝，將上述鹽酸美西律粗品加熱溶于其質(zhì)量體積比(Kg/L) 為1∶(1～3)的醇溶劑e中，加入活性碳脫色，加入與醇溶劑e體積比為1∶ (5～10)的無水有機(jī)溶劑f，析出白色結(jié)晶，過濾，用無水有機(jī)溶劑f洗滌，干燥，得鹽酸美西律。
本品屬ⅠB類抗心律失常藥，具有抗驚厥、局部麻醉及抗心律失常作用?？诜m用于慢性室性心律失常，包括室性早搏及室性心動(dòng)過速。靜脈注射適用于急性室性心律失常，因其靜脈用藥對(duì)心臟及神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)較利多卡因多見，故少用。本品對(duì)心肌抑制作用極輕微，作用基本同利多卡因。
口服后吸收完全，生物利用度為80%～ 90%。急性心肌梗死者吸收較低。在體內(nèi)分布廣泛，表現(xiàn)分布容積為5～ 7 L/kg，有或無心力衰竭者相似。血液紅細(xì)胞的濃度比血漿中高15%。蛋白結(jié)合率為50%～ 60%。主要消除途徑是經(jīng)肝臟代謝成多種產(chǎn)物，藥理活性很小。Τ1/2單次口服為10～ 12小時(shí)，長(zhǎng)期服藥者為13小時(shí)。急性心肌梗塞者為17小時(shí)。肝功能受損者Τ1/2也可延長(zhǎng)。
口服用于治療慢性室性心律失常，靜脈注射用于急性室性心律失常。
片劑或膠囊：50mg，100mg;注射劑：2mL∶50mg，2mL∶100mg
1. 成人常用量：口服：首次200～300mg，必要時(shí)2小時(shí)后再服100～200mg。一般維持量每日約400～800mg，分3～4次服。成人口服的1日最大劑量為1200mg，分次服。靜脈：首次負(fù)荷量100～200mg，靜注10～15分鐘，隨后以1～1.5mg/min靜滴維持;或首次負(fù)荷量100～200mg，靜注10～15分鐘，隨后按體重1～1.5mg/kg，靜滴3小時(shí)，再減為0.5～1mg/min維持。
2. 小兒用量：應(yīng)根據(jù)血藥濃度(0.75～2μg/ml)逐步遞增。
1.心血管系統(tǒng)：原有病竇綜合征者較竇房結(jié)功能正常者易發(fā)生竇性心動(dòng)過緩及竇性停搏。劑量過大引起的低血壓、房室傳導(dǎo)阻滯、房室分離、心功能不全等，可用阿托品、升壓藥及心臟起搏治療。
2.胃腸道反應(yīng)：惡心、嘔吐、呃逆、食欲不振，多由口服引起。
3.神經(jīng)系統(tǒng)：眩暈、震顫、共濟(jì)失調(diào)、視物模糊、精神失常、昏迷、驚厥等，多由靜脈給藥引起。
4.過敏反應(yīng)：彌散性紅斑狼瘡樣皮疹及其他皮疹。
(1) 苯妥英鈉或其他肝酶誘導(dǎo)劑如利福平和苯巴比妥，可降低其血藥濃度。
(2) 嗎啡可使本品吸收延遲并減少。
(3) 制酸藥可減低其口服制劑的血藥濃度，但也可因尿pH值增高，血藥濃度升高。
(4) 與奎尼丁、普萘洛爾或胺碘酮合用效果更好。可用于單一藥物無效的頑固室性心律失常。但不宜與I B類藥物合用。
有發(fā)生惡心、嘔吐、頭暈、震顫、共濟(jì)失調(diào)、昏迷、驚厥、失眠、復(fù)視、皮疹樣過敏反應(yīng)。出現(xiàn)白細(xì)胞及血小板減少、竇性心動(dòng)過緩及竇性停搏、房顫、室速、低血壓、心力衰竭加劇等不良反應(yīng)時(shí)應(yīng)停藥。Ⅱ度或Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯及雙束支阻滯(除非有起搏器)、心源性休克者禁用。妊娠及哺乳期婦女，低血壓，癲癇，室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯，嚴(yán)重竇緩及心、肝、腎功能障礙，預(yù)激綜合征合并室上性心動(dòng)過速者慎用。
本品可使門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶增高，偶使抗核抗體陽性，可干擾心電圖(過量時(shí))出現(xiàn)P-R間期延長(zhǎng)及QRS波增寬。聯(lián)合用藥時(shí)不宜與ⅠB類藥合用，但不增高地高辛的血藥濃度。與西咪替丁等制酸藥合用時(shí)應(yīng)減量，與阿托品、止吐藥和急性心肌梗死早期使用嗎啡時(shí)，吸收速度發(fā)生變化。用藥期間監(jiān)測(cè)心電圖、血壓及血藥濃度。
[1] CN201210101515.1一種鹽酸美西律的生產(chǎn)方法
[2] CN200610155351.5鹽酸美西律緩釋制劑及制備方法
[3] 常用臨床藥物手冊(cè)
[4] 口腔臨床藥物手冊(cè)
[5] 臨床常用藥物
[6] 國(guó)家基本藥物使用手冊(cè)