536-43-6 / 鹽酸達(dá)克羅寧的作用機(jī)制和用途

背景及概述^[1-2]

局部麻醉藥物的有效性與皮膚滲透性、麻醉效能、作用持續(xù)時(shí)間、不良反應(yīng)(如瞳孔散大、全身毒性、組織刺激性和過(guò)敏反應(yīng))和化學(xué)穩(wěn)定性有關(guān)。1952年研究出鹽酸達(dá)克羅寧(dycloninehydrochloride)又名達(dá)可隆，化學(xué)名為4－丁氧基－β－哌啶基苯丙酮鹽酸鹽，1956年被應(yīng)用于臨床。達(dá)克羅寧膠漿則是達(dá)克羅寧局麻藥的一種新劑型，對(duì)黏膜穿透力強(qiáng)，作用迅速且局部麻醉作用較持久，已在氣管插管、消化道內(nèi)鏡檢查、纖維支氣管鏡檢查、治療皮膚瘙癢及早泄等方面取得了成效。鹽酸鹽為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，微臭，有麻感。溶于水，溶于乙醇、丙酮、氯仿及60℃的水。在空氣中穩(wěn)定。1%的水溶液pH為4～7。遇熱后即分解，溶液變混濁，底部析出油狀物。

作用機(jī)理^[1]

芳酮類(lèi)局部麻醉藥。麻醉深度強(qiáng)、速度快、持續(xù)久，對(duì)黏膜穿透力強(qiáng)，并有殺菌作用。其毒性比可卡因、苯佐卡因低。適用于表面麻醉，對(duì)皮膚有止痛、止癢和抗菌作用。由于局部刺激不宜作注射麻醉或浸潤(rùn)麻醉。

用途^[2]

鹽酸達(dá)克羅寧用于喉鏡、氣管鏡、膀胱鏡檢查前準(zhǔn)備以及燒傷、皮膚擦傷、癢疹、潰瘍、褥瘡等止痛止癢。

1. 內(nèi)鏡檢查

達(dá)克羅寧在支氣管內(nèi)鏡中能有效進(jìn)行表面麻醉，有效濃度為0.5%和1%。有研究觀察了300例1%或0.5%的達(dá)克羅寧用于喉和細(xì)支氣管檢查，術(shù)前90min給100mg戊巴比妥口服，術(shù)前60min肌肉注射75～100mg鹽酸哌替啶和0.4mg阿托品，檢查前于上小窩、軟腭和后咽壁噴灑藥液，并囑患者吸入，喉部直接噴灑藥液1～2mL，食管操作常需額外吞服2～4mL，3～4min后發(fā)現(xiàn)可有效抑制吞咽反射和咳嗽反射，用藥總量平均10mL，不超過(guò)20mL，小部分藥液會(huì)被患者入，手術(shù)操作時(shí)間平均在20min左右，患者術(shù)后1h內(nèi)可安全進(jìn)食、進(jìn)飲，研究中僅3例(1%)對(duì)手術(shù)操作不滿意，但大多數(shù)患者反映藥物的口感苦澀和起初服用有燒灼感。達(dá)克羅寧也可用于胃鏡檢查，達(dá)克羅寧膠漿制劑的濃度為1%。在胃鏡檢查中，口服鹽酸達(dá)克羅寧膠漿比利多卡因膠漿更有利于縮短檢查時(shí)間，因鹽酸達(dá)克羅寧膠漿含有醫(yī)用祛泡劑，口服后可迅速均勻分布于胃腸道黏膜，可有效減少上消化道附著的大量泡沫和黏液，能顯著改善內(nèi)鏡視野的清晰度，同時(shí)又能減輕惡心程度和檢查后的咽部疼痛。

2. 口腔科手術(shù)

在口腔科X線攝片中，控制嚴(yán)重的咽反射是十分必要的。患者含漱達(dá)克羅寧液體40s，然后吐出即可有效控制吞咽反射。另一種方法如雙眼眶下和下頜骨注射達(dá)克羅寧，3min內(nèi)起效，6min內(nèi)作用達(dá)到高峰，持續(xù)時(shí)間為20min～1h，但如此的麻醉程度和持續(xù)時(shí)間并不必要。臨床發(fā)現(xiàn)將藥液涂于軟腭更為合適，且可達(dá)到足夠的效果，對(duì)口腔科醫(yī)生的操作更為便捷，同時(shí)也可顯著減輕患者的不適感。

臨床上比較其他局部麻醉藥和達(dá)克羅寧的作用。下頜預(yù)防性刮牙術(shù)中，在一側(cè)下頜注射普魯卡因(包括舌神經(jīng)和長(zhǎng)頰神經(jīng))，對(duì)側(cè)區(qū)域涂抹達(dá)克羅寧，發(fā)現(xiàn)患者術(shù)中兩側(cè)均未感覺(jué)不適。患者口腔有活動(dòng)性膿腫時(shí)用浸潤(rùn)達(dá)克羅寧的2×2英寸的紗布或棉球覆蓋3min，手術(shù)切開(kāi)時(shí)間為5min，與注射普魯卡因相比，患者不適感減少。然而，當(dāng)松動(dòng)的牙齒出現(xiàn)膿液，在感染部位局部注射麻醉藥行拔牙術(shù)并不合適，此時(shí)涂抹達(dá)克羅寧5～8min后再行拔牙術(shù)，有利于減少注射出血。

3. 氣管插管

達(dá)克羅寧可明顯減輕插管對(duì)咽喉部的刺激，保持患者血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定。有研究納入75例需接受全身麻醉的患者，研究未限制麻醉藥物、插管工具和麻醉深度的不同，預(yù)先給予患者麻醉誘導(dǎo)藥物，如硫噴妥鈉，隨后喉部噴灑1%達(dá)克羅寧，10～15s后經(jīng)咽部吸入少許，5min后行氣管插管，若無(wú)喉痙攣可迅速完成氣管插管，若仍然存在咽喉反射，可重復(fù)噴灑1%達(dá)克羅寧，再次插管；結(jié)果沒(méi)有患者有2次以上的重復(fù)操作，也未發(fā)生喉痙攣。達(dá)克羅寧膠漿含有一定量的羧甲基纖維素鈉，使其具有一定的黏稠度，可使藥液均勻涂抹于氣管表面，其作用可維持2～4h。新生兒存在氣道解剖上的差異如舌體大、會(huì)厭短、喉部呈漏斗狀等特點(diǎn)，氣管插管困難可能性比成年人大很多。有研究觀察90例先天性巨結(jié)腸根治術(shù)的足月新生兒，其中30例使用1%鹽酸達(dá)克羅寧膠漿作為氣管導(dǎo)管的潤(rùn)滑劑，30例使用復(fù)方利多卡因乳膏，30例氣管導(dǎo)管前端不做處理作為對(duì)照，結(jié)果發(fā)現(xiàn)達(dá)克羅寧與復(fù)方利多卡因乳膏作用類(lèi)似，能降低足月新生兒全麻氣管插管術(shù)喉痙攣的發(fā)生率，提高新生兒對(duì)氣管導(dǎo)管的耐受程度。

4. 眼科手術(shù)

1%達(dá)克羅寧用于鞏膜和角膜鎮(zhèn)痛。有研究觀察11例眼科手術(shù)(7例鞏膜切除術(shù)、1例眼球穿刺術(shù)、2例角膜燒灼術(shù)、1例白內(nèi)障囊外摘除術(shù))，4～8min內(nèi)起效，可持續(xù)30～40min，無(wú)一例患者發(fā)現(xiàn)有局部刺激反應(yīng)。

5. 泌尿科應(yīng)用

達(dá)克羅寧膠漿不僅有較強(qiáng)的潤(rùn)滑作用，可減少導(dǎo)尿管對(duì)黏膜的損傷，還具有局部麻醉作用，阻滯膀胱三角區(qū)的神經(jīng)末梢，緩解患者留置導(dǎo)尿引起的不適。臨床中發(fā)現(xiàn)全身麻醉術(shù)后導(dǎo)尿管留置與蘇醒期躁動(dòng)存在相關(guān)性，尤其在男性患者。導(dǎo)尿管水囊壓迫膀胱三角區(qū)，導(dǎo)致患者尿道脹痛，有排尿感。有學(xué)者對(duì)60例骨折內(nèi)固定術(shù)的男性患者予以3mL達(dá)克羅寧膠漿涂抹導(dǎo)尿管前段15cm，發(fā)現(xiàn)可明顯減輕因尿道刺激而引起的術(shù)后蘇醒期躁動(dòng)。此外，達(dá)克羅寧還可用于經(jīng)直腸B超引導(dǎo)前列腺穿刺活檢，經(jīng)直腸注入達(dá)克羅寧膠漿10mL，作用時(shí)間5min，可有效緩解探頭經(jīng)肛管進(jìn)入直腸和穿刺過(guò)程的不適。齒狀線以下的神經(jīng)末梢豐富，B超探頭移動(dòng)時(shí)對(duì)肛管產(chǎn)生刺激，肛門(mén)外括約肌、肛提肌痙攣可產(chǎn)生劇烈疼痛，因肛門(mén)及肛管由陰部神經(jīng)支配，前列腺的神經(jīng)來(lái)自膀胱叢，二者均由第2～4骶神經(jīng)組成。達(dá)克羅寧通過(guò)直腸灌注能較好地通過(guò)黏膜吸收擴(kuò)散至神經(jīng)末梢，在短時(shí)間產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果。

用法與用量^[1]

0.5%～1%溶液作為噴霧劑，用于支氣管鏡等檢查前黏膜麻醉。1%軟膏或乳膏涂布傷口，用以止痛或止癢。對(duì)淺、深二度燒傷創(chuàng)面，噴其飽和溶液(1：50)后15分鐘痛覺(jué)遲鈍，止痛作用可維持2小時(shí)。

不良反應(yīng)^[1]

局部有輕微刺激或刺痛，敏感者罕見(jiàn)。低毒、變態(tài)反應(yīng)罕見(jiàn)?？梢?jiàn)有蕁麻疹、腫脹和水腫等不良反應(yīng)。

注意事項(xiàng)^[1]

1.表面麻醉一次用量不超過(guò)0.2g。多次應(yīng)用時(shí)，最好用0.5%溶液，可減少黏膜吸收，以免發(fā)生蓄積中毒。

2.本品不可用于注射給藥、眼部。用于膀胱鏡及腎盂造影，可造成影像不清。

制劑與規(guī)格^[1]

溶液劑(鹽酸鹽)：0.5%～1%。軟膏劑(鹽酸鹽)：1%。

金霉素達(dá)克羅寧甘油(或水溶液)：每100ml含鹽酸金霉素2.5g、鹽酸達(dá)克羅寧1g。局部涂布，用于口腔感染疾患，有抗菌、消炎、止痛作用。

制備^[3]

1）苯丁醚(4)

將化合物2(188g，2.0mol)和氫氧化鈉(160g，4.0mol)加至裝有溫度計(jì)的三口反應(yīng)瓶中，加入無(wú)水乙醇(3L)，攪拌下加熱溶解。勻速加入化合物3(280g，2.0mol)，約10min加完，加熱至66～70℃攪拌反應(yīng)3h，TLC[展開(kāi)劑：石油醚∶乙酸乙酯(10∶1)]顯示反應(yīng)完全。冷卻至室溫，減壓回收溶劑。剩余物中加入水(1L)，用乙酸乙酯(1L×2)萃取，收集有機(jī)相。有機(jī)相依次用水(1L×2)和飽和氯化鈉溶液(1L×2)洗，用無(wú)水硫酸鈉干燥過(guò)夜，過(guò)濾。濾液減壓回收溶劑得無(wú)色液體4(270g，90％)，純度96.20％[HPLC歸一化法：色譜柱HypersillODS2C18柱(4.6mm×250mm，

10μm)；流動(dòng)相乙腈∶水(40∶60)；檢測(cè)波長(zhǎng)272nm；柱溫30℃；流速1ml/min]。不經(jīng)純化直接用于下步反應(yīng)。

2）1-(4-丁氧基苯基)-3-氯丙基-1-酮(6)

在裝有溫度計(jì)的三口瓶中加入二氯甲烷(DCM，3L)、化合物4(300g，2.0mol)和三氯化鋁(540g，4.0mol)，于5～10℃緩慢滴加5(260g，2.0mol)的DCM(500ml)溶液，滴畢，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)3h。TLC[展開(kāi)劑：石油醚∶乙酸乙酯(3∶1)]顯示反應(yīng)完全。降至0℃，緩慢滴加水(2L)，同時(shí)控制溫度不超過(guò)20℃；滴畢，加入5％鹽酸(2L)，攪拌10min。分出有機(jī)相，水層再用DCM(1L×2)萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相依次用水(1L×3)和飽和碳酸氫鈉溶液(1L×3)洗，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液減壓回收溶劑。剩余物用石油醚(2L)重結(jié)晶，得白色固體6(430g，90％)。mp52～53℃；MS(m/z)：263[M+Na]+；

3）鹽酸達(dá)克羅寧(1)

將化合物6(230g，1.0mol)、哌啶鹽酸鹽(121g，1.0mol)和DMF(1L)加至反應(yīng)瓶中，攪拌下加入三乙胺(303g，3.0mol)，加熱至100℃攪拌反應(yīng)3h。將反應(yīng)液減壓旋干，加入純化水(1.6L)和活性炭(30g)，加熱至回流，脫色3h。趁熱抽濾，濾餅用熱的純化水(20ml)洗滌，濾液攪拌下冷卻至室溫析晶。過(guò)濾，所得濾餅用純化水(200ml)洗滌，得白色粉末狀晶體1(410g，70％)，純度99.8％[HPLC歸一化法：色譜柱HypersillODS2C18柱(4.6mm×250mm，10μm)；流動(dòng)相：乙腈∶水(30∶70)；檢測(cè)波長(zhǎng)279nm；柱溫30℃；流速1ml/min]。mp173～174℃(文獻(xiàn)[4]：173℃)。MS(m/z)：290[M+H]+；酸度檢測(cè)：精密稱(chēng)取1樣品(1.00g)，溶解于超純水(100ml)中，檢測(cè)得酸度為pH6.4～6.58，表明酸堿度檢驗(yàn)合格。

主要參考資料

[1] 實(shí)用藥物手冊(cè)

[2] 達(dá)克羅寧藥代藥效學(xué)與臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

[3] 鹽酸達(dá)克羅寧的新合成工藝