534-03-2 / 絲氨醇的應(yīng)用

背景及概述^[1-2]

絲氨醇，即2-氨基-1，3-丙二醇，是一種前手性的氨基醇。因?yàn)槠浣Y(jié)構(gòu)與絲氨酸相似，所以通常被稱為絲氨醇。絲氨醇的化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，具有腐蝕性、吸濕性以及良好的水溶性。天然的絲氨醇早期發(fā)現(xiàn)于甘蔗眼斑病菌合成長(zhǎng)蠕孢糖苷毒素的過(guò)程中。后來(lái)在植物病原體須芒草伯克霍爾德氏菌，慢生型大豆根瘤菌（Bradyrhizobiumjaponicum）以及埃氏慢生根瘤菌（Bradyrhizobiumelkanii）等原核生物合成根瘤菌毒素的過(guò)程中，也發(fā)現(xiàn)了天然絲氨醇的存在。

絲氨醇一般以多種手性衍生物的形式存在。手性化合物的應(yīng)用廣泛，在國(guó)計(jì)民生中占據(jù)極其重要的地位；研究、制造和使用手性化學(xué)品，對(duì)于環(huán)境保護(hù)和人類健康具有極為重要的意義。因此，?；z氨醇等絲氨醇手性衍生物成為近來(lái)相關(guān)研究的重點(diǎn)與熱門。?；z氨醇作為真核生物體內(nèi)重要的第二信使，參與調(diào)節(jié)和管理細(xì)胞生長(zhǎng)、胞吞作用、應(yīng)激反應(yīng)和細(xì)胞凋亡等多種生理過(guò)程，在真核生物的代謝中扮演著重要的角色。與其他手性化學(xué)品一樣，絲氨醇及其衍生物也具有極大的商業(yè)價(jià)值，并在醫(yī)藥、化工等領(lǐng)域具備越來(lái)越廣泛的應(yīng)用。

制備^[1]

1.化學(xué)法合成絲氨醇

國(guó)外采用化學(xué)合成工藝生產(chǎn)絲氨醇及其衍生物已經(jīng)有100多年的歷史。時(shí)至今日，化學(xué)合成工藝仍然是生產(chǎn)絲氨醇的主流方法。我國(guó)有關(guān)化學(xué)合成絲氨醇的研究起步較晚，在近20年才得到真正意義上的發(fā)展。1897年首次報(bào)道了有關(guān)絲氨醇的化學(xué)合成工藝。他們通過(guò)硫酸鋁與鈉汞齊催化分解二羥基丙酮肟形成絲氨醇。純化階段，絲氨醇被轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的絲氨醇鹽酸鹽，但最終收率只有15%（質(zhì)量分?jǐn)?shù)，下同）。1919年利用多聚甲醛和硝基甲烷在氫氧化鈉水溶液中進(jìn)行聚合反應(yīng)，產(chǎn)生2-硝基-1，3-丙二醇的鈉鹽，再將2-硝基-1，3-丙二醇的鈉鹽與草酸反應(yīng)，經(jīng)鈀硫酸鋇催化，形成草酸絲氨醇，理論收率達(dá)到93%。2-硝基-1，3-丙二醇的鈉鹽也可以作為直接生產(chǎn)絲氨醇的原料。

綜上所述，絲氨醇及其衍生物的化學(xué)合成工藝存在著諸多缺陷。①多數(shù)絲氨醇化學(xué)合成工藝的原難以獲取或需由化石燃料衍生得到，且反應(yīng)所需儀器及催化劑的價(jià)格昂貴，很難達(dá)到工業(yè)生產(chǎn)的要求。②在合成絲氨醇的過(guò)程中，部分化學(xué)工藝在使用極高的壓力的同時(shí)，需添加易爆、有毒的反應(yīng)試劑，這使得操作具有極大的危險(xiǎn)性。③某些化學(xué)合成工藝，絲氨醇產(chǎn)量較小，且會(huì)產(chǎn)生難以分離的中間物或副產(chǎn)物，增加了下游分離純化工作的難度與成本。以上問(wèn)題不同程度地制約了絲氨醇及其衍生物大規(guī)模的工業(yè)生產(chǎn)，進(jìn)一步促使研究人員開始尋求新的合成途徑與合成方法，以減輕資源與環(huán)境的壓力，縮減生產(chǎn)成本，同時(shí)提高生產(chǎn)安全與產(chǎn)品質(zhì)量。

2.生物法合成絲氨醇

鑒于化學(xué)合成工藝存在諸多缺陷，科研人員開始探究利用生物途徑合成絲氨醇。目前，國(guó)內(nèi)外有關(guān)利用生物法合成絲氨醇的研究尚處于起步階段，有關(guān)的報(bào)道并不多。早在1975年就用不同的醛類物質(zhì)培養(yǎng)微黃短桿菌，土生假絲酵母和喜甘氨酸棒桿菌（Coryneacteriumglycinophilum）來(lái)生產(chǎn)絲氨醇及其衍生物。其中，土生假絲酵母以對(duì)硝基苯甲醛或3，4-二硝基苯為底物，生產(chǎn)絲氨醇衍生物的產(chǎn)量最高，達(dá)到8g/L。微黃短桿菌和土生假絲酵母分別以對(duì)二甲基氨基苯甲醛和對(duì)硝基苯甲醛為底物，絲氨醇衍生物的產(chǎn)量分別只有1.4g/L和2.5g/L。然而，在后來(lái)的20年中，利用微生物代謝生產(chǎn)絲氨醇的研究并未得到發(fā)展。

應(yīng)用^[1]

從1940年開始，絲氨醇及其衍生物便已成為有機(jī)化合物研究領(lǐng)域的熱門主題。如今，絲氨醇及其衍生物作為一種重要的化學(xué)合成中間體，更為廣泛的應(yīng)用于醫(yī)藥、化工等領(lǐng)域。

1.絲氨醇的應(yīng)用

絲氨醇是合成碘帕醇等非離子型造影劑的重要中間體。在X射線診斷學(xué)中，X射線顯影劑是一種重要的診斷用藥，其中碘帕醇，商品名為碘必樂(lè)，由于其含碘量高、滲透壓低、耐受性好、性能穩(wěn)定等優(yōu)點(diǎn)，成為世界上應(yīng)用最為廣泛的非離子型X射線造影劑之一。目前碘帕醇廣泛應(yīng)用于尿路、血管、心室、淋巴管道和腸胃等系統(tǒng)造影術(shù)中。絲氨醇還是合成一類緩解急性疼痛藥物的前體分子。這類藥物可以緩解包括手術(shù)后與手術(shù)中的疼痛、創(chuàng)傷和燒傷后疼痛、心絞痛和腎絞痛等內(nèi)臟痛以及骨折痛、牙痛、痛風(fēng)等急性疼痛。此外，絲氨醇也作為基礎(chǔ)的分子與結(jié)構(gòu)單元，應(yīng)用于與親電子劑反應(yīng)、不對(duì)稱合成、天然產(chǎn)物全合成、立體模仿學(xué)及超分子結(jié)構(gòu)等有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域的科學(xué)研究中。

2. 絲氨醇衍生物的應(yīng)用

1)神經(jīng)酰胺

神經(jīng)酰胺，絲氨醇重要衍生物之一，作為神經(jīng)鞘脂代謝的核心分子起著第二信使的作用，它可介導(dǎo)惡性腫瘤細(xì)胞的凋亡，具有腫瘤抑制功能[33]?；谄湟职C(jī)制，美國(guó)科學(xué)家利用N-?；z氨醇合成了一種新型結(jié)構(gòu)的神經(jīng)酰胺，它能夠誘導(dǎo)有絲分裂中的細(xì)胞凋亡，被認(rèn)為是一種可以用于治療神經(jīng)系統(tǒng)癌癥潛在藥物。在未來(lái)，神經(jīng)酰胺的研發(fā)將為惡性腫瘤的治療提供了新的治療策略。此外，神經(jīng)酰胺非常易被皮膚吸收，并能促進(jìn)其他營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)滲透，是一種高效保濕劑，尤其對(duì)老年干性皮膚保濕有效率達(dá)80%，被大量用于化妝品中。同時(shí)，神經(jīng)酰胺在調(diào)節(jié)皮膚的生物活性及表皮的生理功能中也起重要作用，因此被應(yīng)用于皮膚病治療及相關(guān)藥物的生產(chǎn)過(guò)程中。例如：神經(jīng)酰胺屏障霜可減輕兒童皮炎；口服神經(jīng)酰胺制劑可改善特應(yīng)性皮炎患者的癥狀。

2)鞘氨醇

與神經(jīng)酰胺一樣，鞘氨醇也有著類似的應(yīng)用。它不僅是皮膚病外用藥物的主要成分，還是一種應(yīng)用于抗細(xì)菌、真菌及抗癌藥物中的潛在治療因子。2013年，科學(xué)家從被囊類動(dòng)物體內(nèi)分離得到了一種新型磺化絲氨醇衍生物。它是一種p53-Hdm2（p53是一種多功能的抑癌蛋白，它與Hdm2結(jié)合形成的p53-Hdm2復(fù)合物，將使p53失去抑癌作用）的相互作用抑制因子，有望在未來(lái)應(yīng)用于癌癥的治療。多發(fā)性硬化是人群中最常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病，全世界共有數(shù)百萬(wàn)人受此病困擾氨醇，在此基礎(chǔ)上，于2010年成功研發(fā)出第一種治療復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化癥的口服藥物——芬戈莫德。芬戈莫德是1-磷酸鞘氨醇受體調(diào)節(jié)劑，通過(guò)降低進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的自身侵襲性淋巴細(xì)胞數(shù)量而發(fā)揮療效。

3)其他衍生物

在化工生產(chǎn)中，絲氨醇衍生物還作為重要的中間物存在。早在1947年，手性化合物(1R，2R)-苯基絲氨醇就已經(jīng)成為氯霉素工業(yè)生產(chǎn)中關(guān)鍵的中間物。此外，芳香族的L-絲氨醇衍生物也是腎上腺素和去甲腎上腺素藥物的生產(chǎn)過(guò)程中重要的中間物。

主要參考資料

[1] 絲氨醇的合成與應(yīng)用研究進(jìn)展

[2] CN201711152086.X一種絲氨醇的制備方法