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6-氯煙酸是他扎羅丁等藥物的關(guān)鍵中間體，也可用于新興農(nóng)藥產(chǎn)品的合成領(lǐng)域。
CN201310553004.8提供一種6-氯煙酸的制備方法，以2-氯-5-甲基吡啶為起始原料，在醋酸鈷的催化下，經(jīng)氧氣直接氧化制得6-氯煙酸。具體方法如下：
在1000mL燒瓶中，攪拌下加入450g氯苯，100g的2-氯-5-甲基吡啶，以及3g催化劑醋酸鈷，加熱體系升溫至80℃，通入氧氣，氧氣流量控制在0.4L/min，在此條件下反應4小時。反應畢，將體系冷卻至室溫并過濾，干燥得119g6-氯煙酸與醋酸鈷的混合物。
將所得上述混合粗品置于1000mL燒瓶中，加入600g重結(jié)晶溶劑甲醇，攪拌升溫至回流，待6-氯煙酸粗品全部溶解，保溫5min后，體系緩慢降溫至5℃，析出白色結(jié)晶，維持此內(nèi)溫繼續(xù)攪拌1小時后，過濾，少量冷卻的甲醇洗滌濾餅一次，所得潮品于80℃下干燥4小時，得6-氯煙酸98.5g，純度99.52％(HPLC)，收率79.7％(不計母液中殘存的產(chǎn)物，后面略寫為“不計母液”)。
一種6-氯煙酸的制備方法，其步驟為：
(a)將DL-蘋果酸溶于濃硫酸中后加熱進行環(huán)化反應，得到環(huán)化反應液，其中DL-蘋果酸與濃硫酸的質(zhì)量比為(1.8-2):1，環(huán)化反應溫度為110-132℃，反應時間為10-16h；
(b)將步驟(a)中得到的環(huán)化反應液冷卻，然后加入5-8倍環(huán)化反應液體積的水攪拌均勻，用濾斗過濾，收集濾液；
(c)用碳酸鈉調(diào)節(jié)步驟(b)中濾液的pH，然后將濾液轉(zhuǎn)入壓力釜中；
(d)在攪拌的條件下向步驟(c)的壓力釜中通入液氨和催化劑進行氨化反應，其中液氨的質(zhì)量為步驟(a)中DL-蘋果酸質(zhì)量的1/6-1/5，催化劑為鎢酸鈉，質(zhì)量為液氨質(zhì)量的5％-10％；
(e)步驟(d)中的氨化反應結(jié)束后將氨化反應液轉(zhuǎn)入調(diào)酸釜中，用無機酸調(diào)節(jié)氨化反應液的pH；
(f)將步驟(e)中調(diào)節(jié)pH值后的氨化反應液降溫結(jié)晶10-12h，然后離心分離，將得到的固體真空烘干，得到6-羥基煙酸；
(g)用三乙胺溶解上一步驟中得到的6-羥基煙酸，然后滴加三氯氧磷回流反應7-8h，其中三乙胺與6-羥基煙酸、三氯氧磷的質(zhì)量比為1:(1.5-2):(2-2.5)，三氯氧磷的滴加速度為30-40g/min；
(h)步驟(g)中回流反應結(jié)束后，將反應液加入0-4℃冰水中，用無機酸調(diào)節(jié)反應液pH，其中反應液與冰水的體積比為1:(6-8)；
(i)將步驟(h)中調(diào)節(jié)pH后的反應液降溫結(jié)晶15-18h，然后離心得到的固體為6-氯煙酸粗品。
[1][中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)]CN201310553004.8一種6-氯煙酸的制備方法
[2][中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)]CN201410705187.5一種6-氯煙酸的制備方法及分離純化方法【公開】/一種6-氯煙酸的制備方法及分離純化方法【授權(quán)】