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吡非尼酮抗纖維化作用的研究進展纖維化是機體不同臟器慢性疾病常見的病理改變之一，表現為異常的細胞外基質沉積，導致正常組織結構破壞。特發(fā)性肺纖維化（idiopathicpulmonaryfibrosis，IPF）是臨床上較為常見和具有代表性的一種慢性肺纖維化性疾病，以不斷進展的肺纖維化為特征，病因不明，中位生存時間僅3~5年。吡非尼酮（pirfenidone，PFD）是一種新型口服小分子化合物，化學名稱是5-甲基-1-苯基-2-(1氫)-吡啶酮，具有抗纖維化、抗炎和抗氧化作用。在體外和動物實驗中，PFD能夠抑制促纖維化和促炎細胞因子，包括轉化生長因子（TGF）-β和腫瘤壞死因子（TNF）-α，發(fā)揮抑制成纖維細胞增殖和膠原沉積的作用。臨床試驗表明，PFD具有廣譜抗肺、心、肝、腎纖維化作用。PFD可以減少IPF患者的肺功能下降、一定程度地延緩疾病進展。2008年，PFD在日本被批準用于IPF的治療，目前獲得多個國家和地區(qū)批準用于治療IPF，包括歐洲、加拿大、印度、中國、阿根廷及美國等。
PFD口服吸收較為迅速，生物利用率高，分布廣。小鼠靜脈注射PFD，劑量為40mg•kg-1，藥物迅速分布于體液和組織中，以腎、肝、肺血流灌注豐富組織濃度更高。納入48名健康中國志愿者的試驗表明，性別對PFD藥物代謝無明顯影響，無需因性別調整劑量。PFD分次口服后的藥代動力學參數與單劑量口服后相似，支持1日3次poPFD用于治療特發(fā)性肺纖維化。單劑量poPFD后吸收迅速（tmax=0.33~1h），t1/2為2~2.5h。食物會影響PFD口服吸收，使吸收速率減慢（tmax分別(1.5±0.4)h和(0.7±0.2)h，P<0.001），其峰濃度同樣下降[Cmax分別為(9.2±2.9) mg•L-1和(13.0±1.8)mg•L-1，P<0.001]。不良反應分析顯示PFD的胃腸道相關不良反應與其Cmax有關，藥物與食物同服時吸收減慢且Cmax減小，提示該藥與食物同服可以減輕某些相關不良反應。PFD在肝內被細胞色素P450酶代謝（主要是CYP1A2），代謝的主要位置是吡啶酮的5位甲基，形成5-羥甲基吡啶酮和5-羧基代謝物（后者占95%），口服藥量的80%從尿中排出。
1. 抗纖維化作用
PFD對肺、心、肝、腎均可以發(fā)揮抗纖維化作用。研究表明，TGF-β是纖維化形成和發(fā)展的關鍵細胞因子，可以誘導上皮-間質轉化，促進成纖維細胞增殖與轉化，促進細胞外基質沉積，并且能夠誘導其他纖維化因子表達。研究發(fā)現，TGF-β、成纖維細胞生長因子（bFGF）、血小板衍化生長因子（PDGF）、結締組織生長因子（CTGF）和基質金屬蛋白酶（MMPs）在器官纖維化過程中均有不同程度的表達，促進纖維化形成。體內與體外實驗中，PFD均能夠減少促纖維化細胞炎癥介質，包括TGF-β、bFGF、PDGF、CTGF和MMPs的表達和活性。熱休克蛋白（heatshockprotein，HSP）47與膠原蛋白的合成和分泌有關，在體內和體外實驗中，PFD也通過抑制肺成纖維細胞HSP47的表達，減少膠原合成，減輕纖維化。
1）在肺纖維模型中的抗纖維化作用：通過給博來霉素誘導的肺纖維化倉鼠喂食含PFD的飼料，發(fā)現PFD能夠減少博來霉素導致的肺順應性、肺總量、肺活量和深吸氣量的降低，顯著減少羥脯氨酸的生成。通過博來霉素誘導的肺纖維化倉鼠模型，發(fā)現PFD能抑制脯氨酸羥化酶活性，減少羥脯氨酸的生成，下調博來霉素導致的Ⅰ型和Ⅲ型膠原基因的高表達，減少膠原合成。
2）在心臟纖維化模型中的抗纖維化作用：用起搏誘導的犬心力衰竭模型證實，應用PFD可減少心力衰竭誘導的左房纖維化，減少房顫左房傳導的異質性和敏感性。用缺血再灌注心肌梗死大鼠模型評估PFD作用，發(fā)現與對照組比較，PFD組梗死面積減小，左室纖維化減少約50%，心功能得到改善。PFD可以明顯地抑制血管緊張素Ⅱ誘導的小鼠左心室肥大，減輕心臟纖維化，保護心室的舒張功能。在不同的心臟損傷模型中，PFD可以減輕心房和心室纖維化，改善心功能。
3）在腎纖維化模型抗纖維化作用：切除5/6腎臟制得腎纖維化模型，預防應用PFD治療，能夠顯著地減少腎纖維化面積，改善蛋白尿、肌酐和血尿素氮水平。用單側輸尿管結扎制得大鼠腎纖維化模型證實，PFD能減少TGF-β和Ⅲ型膠原表達，減輕腎小管損傷和腎纖維化。研究發(fā)現，PFD可以減輕腎纖維化動物腎臟膠原沉積，改善腎功能。
4）肝纖維化模型：制備四氯化碳（carbontetrachloride，CCL4）誘導的大鼠肝纖維化模型，應用PFD治療，發(fā)現治療后肝纖維化減輕40%，Ⅰ型膠原mRNA表達顯著減少；與對照組比較，PFD組肝損害和氧化應激明顯減輕。同樣用CCL4誘導的肝纖維化大鼠模型，研究證實PFD顯著降低丙氨酸氨基轉移酶、天冬氨酸氨基轉移酶、堿性磷酸酶水平，明顯地減少羥脯氨酸合成，抑制肝星形細胞活化。對于肝纖維化模型，PFD可以改善肝功能，抑制肝星形細胞活化及膠原合成，減輕肝纖維化。
5）在腸纖維化模型中的抗纖維化作用：利用異位移植小腸制成纖維化小鼠模型評估PFD的作用，結果顯示，與對照組相比較，PFD組移植物的膠原層厚度顯著減少，且TGF-β1和MMP-9蛋白表達明顯降低，表明PFD可以抑制TGF-β1的表達，減少膠原沉積，減輕腸纖維化。
2. 抗炎作用
炎癥因子在肺內過度表達可能加劇炎癥反應，使得肺泡壁增厚，肺泡功能降低，導致纖維化。PFD通過抑制多種炎性因子的釋放、降低血管通透性、減少炎癥細胞的聚集，發(fā)揮抗炎作用，進而阻止或減緩臟器組織的纖維化程度。利用內毒素誘導小鼠休克模型，發(fā)現PFD能夠強有力地抑制TNF-α、白細胞介素（IL）-6炎性因子的合成。用氣道致敏小鼠模型觀察到，PFD能夠止嗜酸粒細胞和淋巴細胞在氣道的聚集，顯著地降低支氣管肺泡灌洗液中IL-4，IL-5和IL-13水平，發(fā)揮抗炎作用。在博來霉素誘導小鼠肺纖維化評估PFD和潑尼松的抗炎作用，顯示二者均抑制了博來霉素誘導的IL-1β、IL-6、IL-12p40和單核細胞趨化蛋白1（MCP-1）的增加。
3. 抗氧化作用
氧自由基（包括超氧陰離子和羥基自由基等）可以引起脂質過氧化反應，使肺泡毛細血管床功能減退，造成細胞損傷，進一步導致細胞膜完整性被破壞、肺水腫增加以及氣體交換功能下降。PFD能夠清除自由基、抑制脂質過氧化和減輕氧化應激，發(fā)揮抗氧化作用。探討PFD減輕氧化反應的機制，發(fā)現PFD可以清除羥基自由基，抑制羊肝微粒體中NADPH依賴的脂質過氧化反應。評估PFD和PFD-鐵復合物清除超氧化物活性，發(fā)現PFD-鐵復合物可減少超氧化物釋放，提示PFD可能通過PFD-鐵復合物的超氧化物清除能力來發(fā)揮抗氧化活性。
用于輕、中度特發(fā)性肺間質纖維化。
100mg
本品按劑量遞增原則逐漸增加用量，因空腹服用本品時，吡非尼酮在血液中濃度會明顯升高，很可能會出現副作用，因而餐后服用為宜。本品的初始用量為每次200mg，每日3次，希望能在兩周的時間內，通過每次增加200mg劑量，最后將本品用量維持在每次600mg(每日1800mg)；應密切觀察患者用藥耐受情況，若出現明顯胃腸道癥狀、對日光或紫外線燈的皮膚反應、肝功能酶學指標的顯著改變和體重減輕等現象時，可根據臨床癥狀減少用量或者停止用藥，在癥狀減輕后，可再逐步增加給藥量，最好將維持用量調整在每次400mg(每日1200mg)以上。
根據國外資料，在參與安全性評價試驗的265例受試者中，有233例（87.9％）確認出現副作用。主要為光過敏癥137例（51.7％）、食欲不振61例（23.0％）、胃部不適37例（14％）、惡心53例（20.0％）。此外，安全性評價的256例試驗對象中有120例出現了血液生化的異常。主要異常為有53例γ谷氨酰轉肽酶（γ-GTP）升高（20.0％）。
（1）肝功能損害、黃疸(0.1％-1％)：隨天門冬氨酸氨基轉移酶（AST)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)等的升高而出現的肝功能損害，甚至可能會發(fā)生肝功能衰竭，所以要認真進行定期的檢查，確認異常情況發(fā)生時，要停止用藥，并進行適當的處理。
（2）嚴重的過敏反應（超敏反應），如：面部腫脹、喉頭水腫、呼吸困難、喘憋等。
（3）嚴重的光敏反應罕見，日光或紫外燈照射可致嚴重皮膚光敏反應，如水皰和/或明顯的剝脫。在服藥其間需盡量避開日光或紫外燈的照射。外出時需涂抹防曬乳、穿戴防曬的服飾，以避免四肢和頭面部直接暴露于日光下。
對本品任何成分過敏的患者禁用；
重毒肝病患者禁用；
妊娠及哺乳期患者禁用；
患有嚴重腎功能障礙或需要透析患者禁用；
需要服用氟伏沙明者（一種治療抑郁癥或者強迫性精神障礙的藥物）。
1、在本品的臨床試驗中僅發(fā)現木品可以改善輕中度特發(fā)性肺間質纖維化患者的肺功能指標，尚未發(fā)現木品可以逆轉肺纖維化，故重度特發(fā)性肺間質纖維化患者應用本品可能無法受益。
2、慎用（以下患者慎重使用）
（1）肝功能受損的患者，應用本品可能會進一步換害肝功能或者使之惡化，輕度或中度肝功能不全患者慎用：重度肝病患者禁用；肝病患者在使用本品前及使用過程中均應定期檢查肝功能。
（2）尚缺少腎功能受損的患者使用本品數據，患有嚴重的腎病或需透析治療者禁用。
（3）高齡者詳見[老年患者的使用]。
3、重要的基本注意事項
（1）本品可導致嚴重的過敏反應，長期暴露在光線下，有導致皮膚癌的可能。使用時要事先對患者進行詳細說明，包括：
①外山時應穿長袖衣服、戴帽子、使用遮陽傘、使用防曬效果好的防曬霜，避免直接暴露接觸紫外線。
②如出現皮疹、瘙癢等，立刻與醫(yī)生聯系。
③盡量避免合并使用其他藥物，如四環(huán)素抗生素類藥物（多西環(huán)素）等。因其可增加光敏反應的機率。
（2）應用本品會發(fā)生嗜睡、頭暈等相關情況，因此使用本藥的患者不要駕車或從事危險的機器操作。若患者在服藥期間不得不參加某些依賴反應力、動作協調能力而完成的運動，則需特別注意其影響。
（3）由于肝功能塤傷可引起AST、ALT等的升高和黃疸，所以本品在使用中要定期進行肝功能檢查，并認真觀察患者的癥狀和體征。
4、由于膠囊配方中有乳糖成分，故建議任何型糖尿病患者服用該藥時都需密切觀察血血糖變化。
5、動物實臉表明本品能透過血腦屏障，故建議發(fā)作性腦部疾病患者（局灶性興奮或發(fā)作性睡眠）應密切觀察腦電圖的病理變化，咨詢醫(yī)生后慎用。
6、吸煙可降低本藥療效，故服藥前及用藥期間需戒煙。
7、吡非尼酮可致體重降低，用藥期間需密切觀察體重變化。
8、服藥期間請勿飲用葡萄柚汁，葡萄柚汁可干擾吡非尼酮的療效。
9、其他注意事項：
（1）在使用中國倉鼠的肺部培養(yǎng)細胞做的光染色體異常實驗中，發(fā)現光照射會誘導染色體結構異常。但可導致光毒性（光線過敏癥）的血漿中的藥物濃度和可導致光遺傳毒性的藥物濃度之間無相關性。長期暴露在光線下，有導致皮膚致癌的可能。
（2）在使用豚鼠進行光毒性試驗時，確認有皮膚光毒性現象。使用SPF50，PA的防曬霜能夠預防光毒性的發(fā)生。
（3）在大鼠、小鼠長期致癌實驗（104周）中發(fā)現，用藥會增加肝細胞腫瘤（小鼠800mg/kg/日以上，人鼠750mg/kg/日以上）和子宮腫瘤（人鼠1500mg/kg／日）的發(fā)生率，但認為這是由嚙齒類動物的特殊機制所導致的。另外，遺傳毒性實驗的結果呈陰性。
1、不推薦孕婦及可能懷孕的婦女應用本品，因尚未清楚本品對未出生嬰兒的風險。在大鼠試驗中，確認出現時懷孕周期延長或導致出生率降低，并有向嬰兒轉移的現象。另外，在兔試驗中，確認導致出現流產或早產現象?？傊?，在很多動物實驗中都發(fā)生致畸現象。
2、哺乳期婦女，應避免母乳喂養(yǎng)。在大鼠實驗中，可檢測到母乳中有藥物分泌。哺乳期使用，會抑制新生兒體重增加。
本品對于低出生體重兒、新生兒、嬰兒、幼兒、兒童和18歲以下的青少年的使用的安全性尚未確立。
一般的老年人生理機能都有所下降，且目前尚無專門在老年人中進行的大規(guī)模臨床試驗，故建議高齡患者慎用。
1、請注意下列藥物可影響吡非尼酮的治療效果：
（1）增加吡非尼酮不良反應的藥物：環(huán)丙沙星、胺碘酮、普羅帕酮。
（2）降低吡非尼酮療效的藥物：奧美拉唑、利福平。
服用上述藥物前請聽取醫(yī)生或藥劑師的建議。
2、其他藥物相互作用事項
（1）本品與抗酸藥MylantaⅡ（主要含有氫氧化鎂和氫氧化鋁）合用，其藥物代謝動力學特征不受影響。
（2）吡非尼酮與CYP1A2強抑制劑氟伏沙明合用時，可導致明顯藥物相互作用，其清除率可顯著降低。聯合使用氟伏沙明10日，可使吡非尼酮AUC0-∞增加約6倍。因此，吡非尼酮不應與CYP1A2中效或強效抑制劑聯合使用。
（3）吡非尼酮可被多種CYP酶(CYP1A2、2C9、2C19、2D6、2E1)所代謝，故與其他藥物合用時，較易受其他藥物所引發(fā)的CYP酶活性抑制或誘導的影響。
2-氨基-5-甲基吡啶經重氮化、水解得到5-甲基-2（1H）-吡啶酮，與溴苯按物質的量比1∶1.2反應，以DMF為溶劑，溴化亞銅為催化劑，加入5%的1，10-菲羅啉作為配體，在90℃下反應2h，得到吡啡尼酮
1)將21.6g2-氨基-5-甲基吡啶、20.7g重氮化試劑亞硝酸鈉和40g5℃的冷水在攪拌器內混合均勻調成糊狀，然后加冰將糊狀物冷卻至0℃，然后將糊狀物緩慢傾入不斷攪拌的質量百分比濃度為12％的鹽酸溶液中，0℃攪拌反應1h，使之反應完全。然后加熱至95℃反應30min后再冷卻至20℃，之后用質量百分比濃度為50％的氫氧化鈉溶液調至pH7，再加熱至60℃，用乙酸乙酯150ml×5萃取，合并有機層，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮得淡黃色固體粗品18.4g；然后加入無水乙醇55ml，加熱回流1h，冷卻至2℃，析晶6h，抽濾，再用無水乙醇洗滌，50℃干燥8h得微黃色結晶2-羥基-5-甲基吡啶15.3g，收率70.2％。
2)2-羥基-5-甲基吡啶15.0g與50.5g碘苯，22.4g無水碳酸鉀，0.23g銅粉，混合攪拌，加熱至180℃保持8h，抽濾，濾液減壓濃縮，得吡啡尼酮粗品；然后向吡啡尼酮粗品中加入50ml乙酸乙酯，加熱溶解，冷卻至0℃攪拌析晶2h，抽濾，乙酸乙酯洗滌，60℃干燥8h得淺棕色固體20.1g；然后加入水80ml，攪拌，加熱至80℃保持30min，加入無水乙醇10ml，繼續(xù)加熱回流1h，加入活性炭2.0g脫色30min，過濾，濾液冷卻至0℃析晶8h，抽濾，用無水乙醇洗滌，60℃干燥8h得類白色結晶吡非尼酮17.3g，收率67.9％。
[1] 抗肺纖維化新藥吡非尼酮
[2] 吡非尼酮抗纖維化作用的研究進展
[3] 吡非尼酮膠囊
[4] CN201110447487.4一種吡非尼酮的制備方法