5307-14-2/2-硝基對苯二胺的制備方法

背景及概述^[1-4]

2-硝基對苯二胺又叫2-硝基-1,4-苯二胺，是一種重要的醫(yī)藥原料，可用于合成瑞替加濱、艾普拉唑、依佐加濱等藥物。

制備^[1]

將0.5摩爾(約103.1克)1，4?對苯二胺硫酸鹽I、1.1摩爾(約231克)分析純?nèi)宜狒?.6摩爾(約162克)三乙基胺和250毫升分析純二氯甲烷，加入反應(yīng)器中，室溫下充分?jǐn)嚢?小時(shí)。過濾，得到142.5克N1，N4?二三氟乙?；?對苯二胺II。

將N1，N4?二三氟乙?；?對苯二胺II(60.3克，0.2摩爾)加入到300毫升分析純乙酸酐中，充分?jǐn)嚢枰孕纬蓱腋∫?。室溫下向反?yīng)體系中滴加25毫升分析純濃硝酸。滴加完畢后繼續(xù)攪拌6小時(shí)。然后將反應(yīng)液過濾，濾餅先后用200毫升水和200毫升分析純乙酸乙酯各洗滌一次。充分干燥后得到36.3克N1，N4?二三氟乙?；?2?硝基?對苯二胺III。

將36.3克N1，N4?二三氟乙?；?2?硝基?對苯二胺III、53克碳酸鈉和400毫升水加入反應(yīng)器中，加熱回流1小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)體系降至室溫。將反應(yīng)體系抽濾得到16.1克2-硝基對苯二胺。三步反應(yīng)總產(chǎn)率為50％；產(chǎn)物為紅黑色固體，熔點(diǎn)為136-137℃。核磁共振氫譜：(¹HNMR，300MHz，d?DMSO)δ7.45(s，1H)，7.07(s，1H)，6.90(s，2H)，5.03(s，2H)；質(zhì)譜(EI)：153(100)，107(99)。

應(yīng)用^[2-4]

CN201310309028.9提供了一種瑞替加濱中間體的制備方法，瑞替加濱為合成的氨基吡啶類似物，具有諸如抗驚厥、解熱和止痛的活性，可阻斷鈉和鈣電流，增強(qiáng)神經(jīng)元細(xì)胞中GABA所誘導(dǎo)的電流等。包括以下步驟：對氟苯甲醛與2-硝基對苯二胺在醇溶劑中，在還原劑的作用下發(fā)生反應(yīng)，得到2-氨基-5-[(4-氟芐基)氨基]-1-硝基苯，所述還原劑為三乙酰氧基硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉。本發(fā)明還提供了一種瑞替加濱的制備方法。本發(fā)明無需使用有毒溶劑和昂貴的催化劑，經(jīng)濟(jì)環(huán)保、成本較低，而且無需復(fù)雜的后處理。同時(shí)，本發(fā)明以三乙酰氧基硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉作為還原劑，一鍋法反應(yīng)較為完全，大大提高了目標(biāo)產(chǎn)物的產(chǎn)率。實(shí)驗(yàn)表明，本發(fā)明提供的制備方法的產(chǎn)率可達(dá)90%以上。

CN201310702091.9提供了一種艾普拉唑的制備方法，艾普拉唑（Ilaprazole）是新一代質(zhì)子泵抑制劑（PPI），化學(xué)結(jié)構(gòu)屬于苯并咪唑類衍生物。該藥物由韓國一洋藥品株式會社研發(fā)，并由麗珠集團(tuán)率先上市。本方法以2-硝基對苯二胺為起始原料通過上述路線制備重要中間體5-(1H-吡咯-1-基)-2-巰基苯并咪唑，再對接、氧化得到艾普拉唑，本發(fā)明不僅提供了一種新的合成路線，同時(shí)提供了艾普拉唑純化的新方法。該合成路線收率較高，操作簡單，無需特殊設(shè)配，易于工業(yè)化生產(chǎn)。純化方法操作簡單，一次處理得到產(chǎn)品，無需反復(fù)純化，節(jié)省大量人力物力和時(shí)間，并且產(chǎn)品純度高，質(zhì)量好。

CN201310131178.5公開了依佐加濱的中間體4-(4-氟芐基氨基)-1,2-苯二胺的合成方法。依佐加濱（Ezogabine），化學(xué)名稱：N-[2-氨基-4-（4-氟芐氨基）苯基]氨基甲酸乙酯二鹽酸鹽，商品名：Potiga，是由Valeant制藥公司和葛蘭素史克(GSK)公司合作開發(fā)的一種新型抗癲癇藥物。該藥是一種神經(jīng)元鉀離子通道開放劑，2011年3月在歐洲上市，稱為瑞替加濱(retigabine)，商品名：Trobalt。2011年6月由美國FDA批準(zhǔn)用于輔助治療成年人部分性癲癇發(fā)作。本發(fā)明以2-硝基對苯二胺和對氟苯甲醛為原料,經(jīng)親核加成/脫水、還原兩步反應(yīng)一鍋法得到中間體4-(4-氟芐基氨基)-2-硝基苯胺(式B)。用硫酸銨-硼氫化鈉系統(tǒng)還原4-(4-氟芐基氨基)-2-硝基苯胺合成依佐加濱中間體4-(4-氟芐基氨基)-1,2-苯二胺。反應(yīng)具有時(shí)間短、后處理簡便，收率高等優(yōu)點(diǎn)。

主要參考資料

[1]FromFamingZhuanliShenqing,101935284,05Jan2011

[2]CN201310309028.9瑞替加濱中間體的制備方法和瑞替加濱的制備方法

[3]CN201310702091.9一種艾普拉唑的制備方法

[4]CN201310131178.5一種合成依佐加濱中間體的方法