530-62-1/N,N’-羰基二咪唑

【概述】

N,N′-羰基二咪唑(簡稱CDI)是咪唑的衍生物,其咪唑結(jié)構(gòu)中具有一個(gè)閉合的大P鍵,且其中一個(gè)氮原子未成鍵的sp2軌道上有一對(duì)孤對(duì)電子。這些決定了CDI具有較強(qiáng)的化學(xué)反應(yīng)活性,能與氨、醇、酸等官能團(tuán)反應(yīng),合成許多用一般化學(xué)方法難以得到的化合物。廣泛用作酶和蛋白質(zhì)粘合劑,抗生素類合成藥物中間體,特別是作為合成多肽化合物的鍵合劑。

【反應(yīng)機(jī)理】

CDI作為活化劑的反應(yīng)機(jī)理： CDI可與氨(胺)、醇、羧酸等官能團(tuán)進(jìn)行反應(yīng),得到一系列具有不同結(jié)構(gòu)的中間體,即:氨基甲酰咪唑(氨基甲酰咪唑鹽)、酯基咪唑、羰基咪唑等。這些中間體具有一定的反應(yīng)活性,可與氨(胺)、醇、羧酸等官能團(tuán)進(jìn)一步反應(yīng),制備脲、氨酯、碳酸酯、酰胺及酯等結(jié)構(gòu)的化合物。

圖1為具有反應(yīng)活性的中間體的合成

1.脲 脲的制備主要是通過氨基甲酰咪唑和氨基甲酰咪唑鹽與氨(胺)類化合物進(jìn)一步反應(yīng)制得。CDI與伯胺反應(yīng)形成的中間產(chǎn)物(一取代氨基甲酰咪唑)可與脂肪族伯胺進(jìn)一步反應(yīng),得到脲;而其與仲胺反應(yīng)得到的N,N′-二取代氨基甲酰咪唑活性明顯下降,不能與伯胺、仲胺反應(yīng)。

2.氨酯 氨酯的制備有兩條途徑:氨基甲酰咪唑(鹽)與醇(酚)進(jìn)一步反應(yīng);酯基咪唑與氨(胺)進(jìn)一步反應(yīng)。

3.碳酸酯 碳酸酯的形成主要通過酯基咪唑與醇反應(yīng)得到。值得注意的是,鄰位取代的二元醇在中間產(chǎn)物的作用下,可發(fā)生分子內(nèi)的環(huán)化。

4.酰胺 酰胺的制備可分別通過氨基甲酰咪唑(鹽)和羰基咪唑?qū)崿F(xiàn)。應(yīng)用氨基甲酰咪唑鹽制備酰胺時(shí),體系加入適量的堿可促進(jìn)反應(yīng)進(jìn)行。

5.酯 羰基咪唑與醇反應(yīng)即可生成酯。與傳統(tǒng)方法相比,采用該反應(yīng)所需條件相當(dāng)溫和,這為合成該類化合物開辟了一條新途徑。

6.其它結(jié)構(gòu) CDI除了能合成上述物質(zhì)外,還可通過與其它試劑相互作用,合成酮、醛、烯烴等結(jié)構(gòu)的物質(zhì)。

【選擇性】

CDI在與不同官能團(tuán)的反應(yīng)過程中表現(xiàn)出不同的活性,而通過CDI得到的咪唑中間體對(duì)不同官能團(tuán)也有活性差異。當(dāng)反應(yīng)活性差異足夠大時(shí),即表現(xiàn)為反應(yīng)的高度選擇性。

1.CDI的選擇性活化 對(duì)脂肪族化合物而言,當(dāng)體系中伯胺 仲胺(或伯胺 伯醇)同時(shí)存在時(shí),常溫條件下,CDI可活化伯胺而保留仲胺(或伯醇);改變反應(yīng)條件,則二者可被CDI同時(shí)活化。

2.咪唑中間體的選擇性 氨基甲酰咪唑鹽對(duì)不同官能團(tuán)有著不同的反應(yīng)活性。在一系列官能團(tuán)中,硫酚活性最強(qiáng),硫醇次之,脂肪醇與芳香胺則幾乎不與咪唑鹽反應(yīng)。其反應(yīng)活性具體如下: PhSH> > ChxSH> BuNH2≥ PhOH≥ EtCOOH> > PhNH2≈ BuOH 不同位置的醇通過CDI活化所得酯基咪唑也有不同的反應(yīng)活性。其中,一取代酯基咪唑可與多取代的氨基和羥基反應(yīng);而多取代的酯基咪唑只能與伯胺、一取代醇進(jìn)行反應(yīng)。 此外,不同位阻的羧酸形成的羰基咪唑?qū)Π钡姆磻?yīng)具有不同的反應(yīng)活性。一取代羰基咪唑能與伯胺、仲胺反應(yīng);而二取代脂肪酸通過CDI活化得到的中間體只與伯胺反應(yīng)。

【制備方法】

在帶有攪拌、溫度計(jì)和導(dǎo)氣管的四口反應(yīng)瓶中,加入甲苯、三正丁基胺、咪唑,加熱至70℃ ,在20～ 30min內(nèi)通入光氣之后,維持反應(yīng)溫度,反應(yīng)1.5h,冷卻至20℃ ,反應(yīng)45min。過濾分離出白色結(jié)晶沉淀,經(jīng)甲苯洗滌,氨氣清掃下干燥,得產(chǎn)品。

圖2為N,N'-羰基二咪唑的化學(xué)反應(yīng)式

【應(yīng)用】

CDI作為活化劑表現(xiàn)出快速、簡便的特點(diǎn),因而在有機(jī)合成中應(yīng)用廣泛,在生化、制藥方面有較多的報(bào)道。如采用CDI作為活化劑,可快速合成具有良好抗菌性能的兩親性脲類低聚體;可合成具有酰胺結(jié)構(gòu)的可在固相條件下進(jìn)行自組裝的羥基喹嚀衍生物;可通過單體自身環(huán)化,制備出具有脲結(jié)構(gòu)的雜環(huán)類有機(jī)化合物。

1.樹枝狀聚合物 傳統(tǒng)的樹枝狀聚合物制備需要采用保護(hù) 去保護(hù)的方法,產(chǎn)物分離手段要求高,因而其應(yīng)用受到一定限制。由于CDI的高選擇性反應(yīng)特點(diǎn),決定它在反應(yīng)中可不采用保護(hù) 去保護(hù)的方法即能保證官能團(tuán)的存在,同時(shí)通過它活化得到的中間產(chǎn)物和終產(chǎn)物所需純化手段簡單,人們開始利用它來制備高度支化的樹枝狀聚合物。 如用AB2型單體通過使用保護(hù) 去保護(hù)的方法,采用CDI作為活化劑制備高度完整支化的樹枝狀聚酰胺。

2.超支化聚合物 超支化聚合物可通過ABx(或AAx')型單體自縮聚獲得,也可通過兩種官能團(tuán)的縮聚制備。應(yīng)用CDI作為活化劑同樣可實(shí)現(xiàn)上述反應(yīng)。 對(duì)于ABx(或AAx')型單體,利用CDI對(duì)不同官能團(tuán)的選擇性活化特點(diǎn),可制備出超支化聚合物。 此外,對(duì)A2+ B3雙單體反應(yīng)體系,利用CDI的活化機(jī)理,通過分步加料的方法,也可得到水溶性超支化聚碳酸酯和聚氨酯。由于A2+ B3雙單體體系中單體的選擇性更廣,CDI的存在何使反應(yīng)通過分步加料進(jìn)行,反應(yīng)更可控,因而CDI作為活化劑在該反應(yīng)體系的應(yīng)用前景將十分廣泛。

3.線性聚合物及其化學(xué)改性 由于CDI可對(duì)二元酸、醇、氨等化合物順利實(shí)現(xiàn)活化,應(yīng)用它制備線性聚合物不存在困難。如:用CDI活化二醇,再使活化單體與二醇單體發(fā)生聚合,制得線性聚碳酸酯;利用CDI作為活化劑,采用二胺和二醇為原料,合成了線性聚氨酯。 CDI在化學(xué)改性方面的應(yīng)用比較早,主要是由不同官能團(tuán)之間通過CDI偶合來實(shí)現(xiàn)。如用CDI作為偶合劑,對(duì)聚丙烯酸和聚甲基丙烯酸進(jìn)行功能化。以CDI作為活化劑,用帶有不飽和鍵的羧酸對(duì)纖維素側(cè)基進(jìn)行修飾,合成了帶有復(fù)雜和敏感結(jié)構(gòu)的纖維素酯的均聚物。

4.生物領(lǐng)域 用CDI可合成用于吸液凈化的蛋白A免疫吸附材料。應(yīng)用CDI偶合技術(shù),采用樹枝狀聚合物對(duì)Si Glass,Wafer表面進(jìn)行改性,將其應(yīng)用于蛋白質(zhì)固定。以CDI為活化劑,用聚乙二醇(PEG)-10000-二酸來修飾2-羥甲基-3,5,6-三甲基吡嗪,并對(duì)其體外降解性能進(jìn)行研究。應(yīng)用CDI將帶有胺類有機(jī)物偶合到側(cè)鏈上帶有醇羥基的聚乙烯上,并對(duì)改性聚合物進(jìn)行基因傳遞研究。

【主要參考資料】

[1]許小聰,劉美華,盧彥兵,徐偉箭.N,N′-羰基二咪唑作為活化劑在高分子合成中的研究進(jìn)展[J].高分子通報(bào),2007(02):74-80.

[2]涂昌位,臧陽陵,李萍,肖旭輝,彭勇.醫(yī)藥中間體N,N′-羰基二咪唑的合成研究[J].精細(xì)化工中間體,2001(02):33-34.