53-59-8 / 煙酰胺腺嘌呤雙核苷酸磷酸鹽簡(jiǎn)介

煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（輔酶Ⅰ），是一種轉(zhuǎn)遞質(zhì)子（更準(zhǔn)確來(lái)說(shuō)是氫離子）的輔酶，它出現(xiàn)在細(xì)胞很多代謝反應(yīng)中。NADH或更準(zhǔn)確NADH + H+是它的還原形式，最多攜帶兩個(gè)質(zhì)子（寫(xiě)為NADH + H+），其標(biāo)準(zhǔn)電極電勢(shì)為-0.32V。

NAD+是脫氫酶的輔酶，如乙醇脫氫酶（ADH），用于氧化乙醇。它在糖酵解、糖異生、三羧酸循環(huán)及呼吸鏈中發(fā)揮著不可替代的作用。中間產(chǎn)物會(huì)將脫下的氫遞給NAD，使之成為NAD + H+。

而NAD+ H+則會(huì)作為氫的載體，在電子傳遞鏈中通過(guò)化學(xué)滲透偶聯(lián)的方式，合成ATP。

在生物體內(nèi)中，NAD可以由簡(jiǎn)單的構(gòu)建塊與氨基酸色氨酸或天冬氨酸合成。以替代方式，將更復(fù)雜的酶組合從食物中攝取，這維生素被稱(chēng)為煙酸。通過(guò)分解NAD結(jié)構(gòu)的反應(yīng)釋放相似的化合物。這些預(yù)制組件然后通過(guò)一個(gè)回收通道，將其回收成活性形式。一些NAD也轉(zhuǎn)化為煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADP）;這種相關(guān)輔酶的化學(xué)成分與NAD類(lèi)似，但在新陳代謝中具有不同的作用。在代謝中，NAD+參與氧化還原反應(yīng)，將電子從一個(gè)反應(yīng)攜帶到另一個(gè)反應(yīng)。因此，輔酶在細(xì)胞中以?xún)煞N形式存在：NAD+是一種氧化劑，能接受來(lái)自其他分子的電子。該反應(yīng)形成NADH，然后又可以用作為還原劑來(lái)給電子。這些電子轉(zhuǎn)移反應(yīng)是NAD的主要功能。然而，它也用于其他細(xì)胞過(guò)程中，最顯著的是添加或除去蛋白質(zhì)中的化學(xué)基團(tuán)的酶的底物。由于這些功能的重要性，發(fā)現(xiàn)NAD代謝的酶是藥物的目標(biāo)。盡管NAD+在特定氮原子上的正電荷而被寫(xiě)入上標(biāo)加號(hào)，但在生理pH大部分情況下，實(shí)際上是單電荷的陰離子（負(fù)電荷為1），而NADH為雙電荷陰離子。

歷史

輔酶NAD+首先由英國(guó)生物化學(xué)家亞瑟·哈登和威廉·約翰·楊在1906年發(fā)現(xiàn)。他們注意到添加煮沸和過(guò)濾的酵母提取物大大加速了未煮沸的酵母提取物中的酒精發(fā)酵。他們將產(chǎn)生這個(gè)效應(yīng)的不明因子為“輔酵”。通過(guò)酵母提取物的長(zhǎng)期和困難的純化，該熱穩(wěn)定因子被歐勒切爾匹鑒定為核苷酸糖磷酸鹽。1936年，德國(guó)科學(xué)家?jiàn)W托·海因里希·沃堡表明核苷酸輔酶在氫化物轉(zhuǎn)移中的功能，并將煙酰胺部分鑒定為氧化還原反應(yīng)的位點(diǎn)。

適應(yīng)癥

近年來(lái)的基礎(chǔ)與臨床研究證實(shí)，氧化應(yīng)激損傷是糖尿病腎病的主要發(fā)病機(jī)制之 一，利用轉(zhuǎn)基因技術(shù)在腎臟過(guò)表達(dá)抗氧化酶，如超氧化物歧化酶(SOD)或過(guò) 氧化氫酶 (catalase)，可以明顯改善糖尿病腎臟損傷?；诂F(xiàn)有技術(shù)的研究基礎(chǔ)與現(xiàn)狀，CN201610070262.4提供化合物煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADP)新的藥用用途，具體涉及化合物煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸NADP在制備防治糖尿病腎病藥物中的用途。

CN201610070262.4通過(guò)體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)及體內(nèi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，證實(shí)了所述NADP能減輕高糖對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷、改善糖尿病小鼠腎臟損害，進(jìn)一步可用于制備防治糖尿病腎病的藥物。本發(fā)明所述的制備的藥物可采用腹腔注射的途徑使用，使用的NADP的劑量為5- 20mg.kg-1.d-1，開(kāi)始使用時(shí)間優(yōu)選為糖尿病確診開(kāi)始，能對(duì)糖尿病腎病起到預(yù)防和治療作用。本發(fā)明為臨床防治糖尿病腎病、改善腎臟病變提供了新的靶點(diǎn)與思路，證實(shí)了改善腎臟的氧化應(yīng)激在糖尿病腎病防治中的重要作用。

細(xì)胞中的濃度和狀態(tài)

在大鼠肝臟中，NAD+和NADH的總量約為每克濕重約1微摩爾，約為相同細(xì)胞中NADP+和NADPH濃度的10倍。[2]細(xì)胞溶質(zhì)中NAD+的實(shí)際濃度較難測(cè)量，最近研究顯示在動(dòng)物細(xì)胞中約0.3mM，在酵母菌中約1.0－2.0mM。[3]然而，線粒體中超過(guò)80％的NADH熒光是結(jié)合形式，因此溶液中的濃度要低得多。在其他研究細(xì)胞中相關(guān)數(shù)據(jù)十分有限，盡管在線粒體中，NAD+的濃度與細(xì)胞質(zhì)中的濃度相似。[4]這種NAD+被特定的膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白攜帶到線粒體中，因?yàn)檩o酶不能通過(guò)薄膜擴(kuò)散。

氧化還原形式的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸之間的平衡稱(chēng)為NAD+/ NADH比。該比例是所謂的細(xì)胞的氧化還原狀態(tài)的重要組成部分，其反映了細(xì)胞的代謝活性和健康狀況。NAD+/ NADH比例的影響是復(fù)雜的，控制了幾種關(guān)鍵酶的活性。在健康的哺乳動(dòng)物組織中，細(xì)胞質(zhì)中游離NAD+和NADH之間的比例通常約為700；該比例因此有利于氧化反應(yīng)?？侼AD+/ NADH的比例要低得多，哺乳動(dòng)物的估計(jì)范圍是3-10。相比之下，NADP+/ NADPH比通常約為0.005，因此NADPH是該輔酶的主要形式。這些不同的比例是NADH和NADPH不同代謝作用的關(guān)鍵。

生物合成

合成

NAD+通過(guò)兩種代謝途徑合成：通過(guò)組合已有的成分如煙酰胺再循環(huán)回NAD+，或由氨基酸從頭合成。 大多數(shù)生物從簡(jiǎn)單的組分合成NAD+特定的反應(yīng)集合在生物體之間會(huì)有所不同，但是常見(jiàn)的特征是在動(dòng)物中的氨基酸 -色氨酸和一些細(xì)菌或一些細(xì)菌和植物中的天冬氨酸之間產(chǎn)生喹啉酸（QA）。[8]通過(guò)轉(zhuǎn)移磷酸二糖部分將喹啉酸轉(zhuǎn)化成煙酸單核苷酸（NaMN）。然后轉(zhuǎn)移腺苷酸部分形成煙酸腺嘌呤二核苷酸（NAD）。最后，NAD中的煙酸部分酰胺化成煙酰胺（Nam）部分，形成NAD+。再進(jìn)一步，一些NAD+會(huì)被NAD+激酶轉(zhuǎn)化成NADP+，磷酸化的NAD+。在大多數(shù)生物體中，該酶使ATP作為途徑做成磷酸鹽基團(tuán)。盡管幾種細(xì)菌如結(jié)核分枝桿菌和超嗜熱古菌使用無(wú)機(jī)多磷酸作為替代磷酸供體。

修復(fù)途徑

除了從簡(jiǎn)單的氨基酸前體組裝NAD+之外，細(xì)胞還回收含有吡啶堿的化合物。在這些修補(bǔ)新陳代謝中使用三種維生素前體是煙酸，煙酰胺和安雅核糖。這些化合物可以從飲食中攝取，稱(chēng)為維生素B3或煙酸。然而，這些化合物也在細(xì)胞內(nèi)并通過(guò)NAD+的消化而產(chǎn)生。這些補(bǔ)救途徑中涉及的一些酶似乎集中在細(xì)胞核中，這可能補(bǔ)償在該細(xì)胞器中消耗NAD+的水平。補(bǔ)救反應(yīng)在人類(lèi)中是必不可少的；飲食中缺乏煙酸引起維生素缺乏癥的皮膚病。由于NAD+在氧化還原反應(yīng)中，氧化和還原形式之間的循環(huán)不會(huì)改變輔酶的總體水平，所以NAD+的高要求是由于反應(yīng)中的輔酶而不斷消耗。

微生物使用的補(bǔ)救途徑與哺乳動(dòng)物不同。一些病原體，如酵母假絲酵母和流感嗜血桿菌細(xì)菌是NAD+的營(yíng)養(yǎng)缺陷型，因此導(dǎo)致它們不能合成NAD+不過(guò)它們還具有補(bǔ)救用途，因此依賴(lài)于外來(lái)的NAD+或其他先驅(qū)物。更令人驚訝的是細(xì)胞內(nèi)病原體沙眼衣原體，其缺乏NAD+和NADP+的生物合成或任何基因的可識(shí)別的候選物，并且必須從其宿主而獲得這些輔酶。

作用

NAD+在代謝中具有幾個(gè)重要的作用。它作為輔酶在氧化還原反應(yīng)中作為ADP-核糖基化反應(yīng)中ADP-核糖部分的后體，作為第二信使分子環(huán)狀A(yù)DP-核糖的前體，以及作為細(xì)菌DNA連接酶和基團(tuán)的底物稱(chēng)為沉默的酶，其使用NAD+從蛋白質(zhì)中除去乙酰基。除了代謝功能之外，NAD+作為腺嘌呤核苷酸出現(xiàn)，可以通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)制自發(fā)釋放細(xì)胞，因此可以具有重要的細(xì)胞外作用。

NAD+是身體每個(gè)細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的能量提供分子，用于代謝、構(gòu)建新的細(xì)胞、抵抗自由基和DNA損傷，并在細(xì)胞內(nèi)發(fā)送信號(hào)，它使線粒體將我們吃的食物轉(zhuǎn)化為我們身體需要維持其所有功能的能量。還需要“關(guān)閉”加速衰老過(guò)程的基因。NAD+對(duì)于生命至關(guān)重要。健康的線粒體功能，是人類(lèi)衰老的重要組成部分。我們的身體有能力從我們吃的食物中的組分制成NAD+。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和人群的研究表明，隨著年齡的增長(zhǎng)，NAD+的水平大幅下降。這種下降使我們面臨更大的神經(jīng)和肌肉退化的風(fēng)險(xiǎn)、心臟代謝健康的下降以及修復(fù)和彈性的。著名研究機(jī)構(gòu)的科學(xué)家一直在研究NAD+增強(qiáng)策略，作為與衰老相關(guān)的退化病癥的治療方法。研究表明，NAD+在肌肉和組織保護(hù)中起著獨(dú)特的作用，同時(shí)也提高了生命周期。

商業(yè)應(yīng)用

NAD+在中國(guó)大陸又名氧化型輔酶Ⅰ，把NADH稱(chēng)為還原型輔酶Ⅰ。香港的保健品市場(chǎng)，以“諾加因子”作為NAD+的中文名字。