53-36-1 / 甲基潑尼松龍醋酸酯的藥理作用和制備

背景及概述^[1][3]

甲基潑尼松龍醋酸酯，又叫醋酸甲潑尼龍。醋酸甲潑尼龍為中效糖皮質(zhì)激素，具有抗炎、抗過(guò)敏、抗風(fēng)濕、免疫抑制作用。美國(guó)普強(qiáng)公司（現(xiàn)為輝瑞公司）于1959年研制了醋酸甲潑尼龍混懸型注射液，并在美國(guó)上市，通過(guò)肌內(nèi)注射、關(guān)節(jié)腔注射、軟組織注射或局部注射給藥，用于治療內(nèi)分泌失調(diào)、風(fēng)濕性疾?。愶L(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，銀屑病關(guān)節(jié)炎，幼年型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，強(qiáng)直性脊柱炎，急性和亞急性滑囊炎，急性非特異性腱鞘炎，急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎，滑膜炎，骨性關(guān)節(jié)炎，外上髁炎）、皮膚疾病（天皰瘡，大皰皰疹性皮炎，重癥多形紅斑，剝脫性皮炎，蕈樣肉芽腫，嚴(yán)重的牛皮癬，嚴(yán)重的脂溢性皮炎）、過(guò)敏狀態(tài)（控制嚴(yán)重或致殘的過(guò)敏性疾?。杭竟?jié)性或常年性過(guò)敏性鼻炎，支氣管哮喘，接觸性皮炎，過(guò)敏性皮炎，血清病，藥物過(guò)敏反應(yīng)）；膠原性疾?。▋?yōu)選在發(fā)作期或維持治療：系統(tǒng)性紅斑狼瘡，全身性皮肌炎，急性風(fēng)濕性心臟炎）、眼科疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、胃腸道疾病等。

甲基潑尼松龍醋酸酯是甲潑尼龍的中間體，可一步水解制備甲潑尼龍。甲潑尼龍為中效合成品，屬于內(nèi)分泌系統(tǒng)藥物中的腎上腺皮質(zhì)激素類藥，4mg所具有的抗炎作用約與5mg潑尼松龍相當(dāng)，鈉潴留作用微弱，為白色或幾乎白色的結(jié)晶性粉末，無(wú)臭，初無(wú)味而后苦。溶于無(wú)水乙醇和氯仿，幾乎不溶于水，用于危重疾病的急救，還可用于內(nèi)分泌失調(diào)、風(fēng)濕性疾病、膠原性病、皮膚疾病、過(guò)敏反應(yīng)、眼科疾病、胃腸道疾病、血液疾病、白血病、休克、腦水腫、多發(fā)性神經(jīng)炎、脊髓炎及防止癌癥化療引起的嘔吐等。目前臨床上主要用于臟器移植。

制備^[1]

現(xiàn)有甲基潑尼松龍醋酸酯的制備工藝中，多以21位上碘物與醋酸鉀進(jìn)行置換 反應(yīng)得到甲基潑尼松龍醋酸酯，但使用6a-甲基孕甾中間體碘代反應(yīng)所得4種上碘物中任何 一種，與醋酸鉀進(jìn)行置換反應(yīng)的收率都非常低，一般只有37.5％。目前甲基潑尼松龍的合成方法有10多種，均為上世紀(jì)五六十年代開(kāi)發(fā)，共同缺點(diǎn)是收率 低，成本高。1959年發(fā)表于美國(guó)化學(xué)文摘(見(jiàn)CA59P14074)上的合成方法，共有10步化學(xué)反應(yīng) ，但其中地脫氫和置換兩步反應(yīng)效果都很差，置換反應(yīng)收率只有37.5％，導(dǎo)致生產(chǎn)成本太高 ，無(wú)法實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。因此申請(qǐng)人經(jīng)過(guò)試驗(yàn)研究對(duì)其中的置換反應(yīng)進(jìn)行了優(yōu)化。

CN200710201633.9提供一種甲基潑尼松龍醋酸酯的制備方法。本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)存 在的問(wèn)題，采用上碘物與冰醋酸、三乙胺在丙酮中進(jìn)行置換反應(yīng)，甲基潑尼松龍醋酸酯的收 率可達(dá)90～100％，產(chǎn)品HPLC純度達(dá)到98％以上。

將丙酮3000ml、冰醋酸88ml、三乙胺150ml投入反應(yīng)瓶，攪拌，加入100g上碘物 (I-1)，攪拌，通氮?dú)?，加熱升溫?0℃反應(yīng)3小時(shí)，TLC控制反應(yīng)終點(diǎn)。反應(yīng)完畢后，將 反應(yīng)液減壓濃縮至近干，沖入冰水，靜置，過(guò)濾，水洗，干燥得甲基潑尼松龍醋酸酯化合物 (II-1)，摩爾收率92％，HPLC含量為98.6％。

制備甲潑尼龍^[2]

水解反應(yīng)：在反應(yīng)釜中加入100-110份甲基潑尼松龍醋酸酯，抽入900-1000份甲醇、350-450份二氯甲烷，攪拌溶清，降溫至10～15℃，通氮?dú)獗Ｗo(hù)，滴加入3-5份氫氧化鉀，保溫反應(yīng)20-40分鐘，加入冰醋酸中和，加入6-10份活性炭脫色，過(guò)濾至結(jié)晶釜，負(fù)壓濃干甲醇和二氯甲烷，加80-120份乙醇降溫析晶，0～5℃下析晶1-3小時(shí)，離心、甩干，投入所述烘干設(shè)備中，啟動(dòng)紅外線加熱管6，照射8分鐘，控制電機(jī)19轉(zhuǎn)速為1200-1500r/min，持續(xù)運(yùn)行10分鐘，得成品甲潑尼龍。

制劑^[3]

甲基潑尼松龍醋酸酯混懸注射液的制備：

取總量80%的注射用水加入處方量的聚乙二醇1500、聚維酮K30、羧甲基纖維素鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、聚山梨酯80、苯甲醇溶解，溶脹過(guò)夜，再加入處方量的甲基潑尼松龍醋酸酯原料（D95=8μm），以13000轉(zhuǎn)/分鐘的轉(zhuǎn)速剪切攪拌10分鐘，用氯化鈉調(diào)節(jié)至等滲，用鹽酸調(diào)節(jié)pH值至3.5～4.0，加注射用水至總量100L，再以10000轉(zhuǎn)/分鐘的轉(zhuǎn)速剪切攪拌10分鐘，121度滅菌15分鐘。

甲基潑尼松龍醋酸酯………………………4000g

聚乙二醇1500………………………1500g

聚維酮K30…………………………200g

羧甲基纖維素鈉……………………100g

聚山梨酯80…………………………194g

磷酸二氫鈉…………………………680g

磷酸氫二鈉…………………………142g

苯甲醇(防腐劑)……………………916g

注射用水……………………q.s.100L

主要參考資料

[1][中國(guó)發(fā)明,中國(guó)發(fā)明授權(quán)] CN200710201633.9 甲基潑尼松龍醋酸酯的制備方法

[2][中國(guó)發(fā)明] CN201810829155.4 一種甲潑尼龍生產(chǎn)工藝及生產(chǎn)裝置

[3][中國(guó)發(fā)明,中國(guó)發(fā)明授權(quán)] CN201310695399.5 一種醋酸甲潑尼龍混懸注射液組合物的制備方法