53-19-0 / 米托坦的制備方法

背景及概述^[1]

米托坦是一種抗腫瘤藥物。臨床用于治療腎上腺皮質(zhì)癌或皮質(zhì)功能亢進(jìn)而誘發(fā)的庫欣綜合征，能選擇性地作用于腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞，對(duì)正常腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞或瘤細(xì)胞均有損傷作用。

制備^[1-2]

報(bào)道一、

將2，2，2-三氯-1-(2-氯苯基)乙醇(簡(jiǎn)稱“三氯醇”)還原成2，2-二氯-1-(2-氯苯基)乙醇(簡(jiǎn)稱“二氯醇”)，“二氯醇”再與氯化苯經(jīng)濃硫酸催化得到米托坦粗品。

報(bào)道二、

2,2,2-三氯-1-(2-氯苯基)乙醇(3)的制備

將2(140.5g，1.0mol)和氯仿(180.3ml，2.25mol)加入到1L三頸瓶中，然后加入DMF(400ml)。冷卻至-9℃，滴加氫氧化鉀(41.7g，0.7mol)的甲醇(125ml)溶液，約2.5～3h滴加完畢。于-8℃反應(yīng)2h，加1mol/L鹽酸調(diào)至中性。靜置，水層用氯仿(180ml×2)萃取，合并有機(jī)相，用水(100ml×3)洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥后過濾，濾液濃縮，得淡黃色液體3(258.0g，94.5％)，直接用于下步反應(yīng)。

2,2-二氯-1-(2-氯苯基)乙醇(4)的制備

如上所得3溶于95％乙醇(2L)中，常溫?cái)嚢柘路峙尤脘X汞齊(104g)，約30min內(nèi)滴畢。加熱回流2h，趁熱過濾，濾餅用50℃的95％乙醇(400ml×2)洗滌。濾液和洗液合并，減壓蒸出乙醇，得黃色黏稠液體4(160.7g，62.2％)，直接用于下步反應(yīng)。

米托坦(1)的制備

如上所得4(273.3g，1.0mol)和氯苯(168.8g，1.5mol)加至1L三頸瓶中，室溫?cái)嚢柘录尤霛饬蛩?368ml)。加熱至60℃反應(yīng)1h。冷卻到室溫后用石油醚(bp60～90℃，200ml×3)萃取，合并有機(jī)相，依次用水和5％碳酸氫鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥后過濾，濾液減壓蒸除溶劑，剩余油狀物冷卻后固化，用甲醇重結(jié)晶，干燥后得1(149.1g，46.6％)，mp76～78℃(文獻(xiàn)：77～78℃)。含量99.5％[HPLC歸一化法：色譜柱EclipseXDBC8柱(4.6mm×150mm,5μm)；流動(dòng)相72％甲醇；檢測(cè)波長(zhǎng)230nm；流速1.5ml/min；柱溫20℃]。1HNMR(CDCl3)δ:5.17(d,J=8.8Hz,1H,Ar-CH),6.35(d,J=8.4Hz,1H,CHCl2),7.29(m,8H,Ar-H)；13CNMR(CDCl3)δ:57.16,73.71,76.57,76.98,77.30,127.09,128.34,128.75,128.77,130.21,133.58,134.16,136.70,137.13。

參考文獻(xiàn)

[1][中國(guó)發(fā)明]CN200610050888.5米托坦中間體的制備方法

[2]鄧?yán)蚱?陶偉鋒,王瑋,張泳,吳春雷.米托坦的合成[J].中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志,2012,43(03):170-171.