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米托坦作用于類固醇激素合成酶從而阻止類固醇激素的合成，選擇性地導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)束狀帶和網(wǎng)狀帶細(xì)胞萎縮壞死，是美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）唯一批準(zhǔn)的用于治療任何臨床分期 ACC 的藥物，并于 2004 年被歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）列為罕見病用藥。
米托坦屬腎上腺細(xì)胞溶解藥物。早在 1959 年，美國就有研究表明米托坦可減少皮質(zhì)醇分泌，并開始開展相關(guān)的臨床研究。但米托坦在腎上腺皮質(zhì)癌患者生存期延長中的作用仍存在爭議，可能與給藥劑量不夠?qū)е碌男?yīng)不足，亦或與藥物的毒副作用相關(guān)。此外，有研究發(fā)現(xiàn)不同物種對米托坦的敏感性不同，高劑量的米托坦會導(dǎo)致人腎上腺萎縮，而對大鼠、小鼠、兔子和猴子腎上腺無作用。目前，米托坦的確切藥效分子作用機(jī)制尚不清楚。有報(bào)道表明，米托坦抑制類固醇生成的關(guān)鍵步驟可能發(fā)生在線粒體中，并且與 CYP11A1（一種催化膽固醇轉(zhuǎn)化為孕烯酮的線粒體酶）有關(guān)。此外，在接受米托坦治療的患者中，可觀察到 11-脫氧皮質(zhì)醇和11-脫氧皮質(zhì)酮水平升高，可能機(jī)制為米托坦影響CYP11B1干擾皮質(zhì)醇的合成。另有研究團(tuán)隊(duì)在細(xì)胞線粒體中觀察到，米托坦誘導(dǎo)線粒體呼吸鏈損傷，導(dǎo)致位于線粒體膜上的磷脂酰絲氨酸脫羧酶功能障礙，并進(jìn)一步引起細(xì)胞凋亡。體外研究也表明，米托坦能降低 ACC 細(xì)胞系（NCIH295R）腫瘤細(xì)胞的存活率，并上調(diào)caspase-3的表達(dá)，進(jìn)一步證實(shí)了米托坦在細(xì)胞凋亡中發(fā)揮的重要作用。此外，近期研究表明，米托坦抑制膽甾醇 O-?；D(zhuǎn)移酶的活性，誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激并降低腎上腺類固醇生成。
米托坦是CYP3A4的強(qiáng)誘導(dǎo)劑，在ACC患者臨床合理用藥管理中，需要充分考慮米托坦誘導(dǎo) CYP3A4導(dǎo)致藥物相互作用發(fā)生的可能。該藥體內(nèi)半衰期長，在停止服用后相關(guān)酶誘導(dǎo)作用還可能持續(xù)數(shù)月，在此期間對合用藥物監(jiān)測和管理也非常重要。此外，米托坦的說明書中明確標(biāo)注其嚴(yán)禁與螺內(nèi)酯聯(lián)用，與華法林或其他抗凝劑、抗癲癇藥物、抗結(jié)核藥物（利福噴汀或利福平）、灰黃霉素、貫葉連翹、舒尼替尼合用時(shí)，可能需要調(diào)整劑量。近年來，除藥物代謝酶外，轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)的藥物相互作用逐漸引起人們的關(guān)注。P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）是一種位于細(xì)胞膜上，對許多結(jié)構(gòu)不相關(guān)的疏水性及兩性化合物具有廣泛的底物特異性的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。其可與藥物結(jié)合，將藥物從細(xì)胞內(nèi)泵出細(xì)胞外，影響藥物腸道吸收、藥
物分布和肝/腎排泄過程，從而降低藥效，產(chǎn)生耐藥。P-gp 是介導(dǎo)腫瘤多藥耐藥的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白之一，在 ACC患者腫瘤細(xì)胞中發(fā)現(xiàn) P-gp 高表達(dá)。有研究表明，米托坦可以逆轉(zhuǎn) P-gp 介導(dǎo)的多重耐藥性，因此聯(lián)用米托坦可能增加如阿霉素、長春堿、紫杉醇、紫杉烷類、蒽環(huán)類藥物及依托泊苷等藥物的毒性。另一項(xiàng)細(xì)胞研究表明，米托坦對 P-gp 的抑制作用可以增強(qiáng)長春花堿、放線菌 D 的細(xì)胞及毒性作用。此外，還有研究表明使用低劑量的米托坦可以通過抑制人ACC 細(xì)胞中的 P-gp 來提高阿霉素對腫瘤細(xì)胞的敏感性。
米托坦用藥期間的不良反應(yīng)是影響其臨床應(yīng)用的原因之一，說明書中標(biāo)注米托坦很常見的不良反應(yīng)主要發(fā)生在胃腸道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)，具體表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹瀉、腹部疼痛、運(yùn)動協(xié)調(diào)能力障礙、意識喪失、白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、高膽固醇血癥、男性乳房發(fā)育、腎上腺功能不全等。盡管米托坦在ACC患者中廣泛使用，但米托坦破壞腎上腺皮質(zhì)束狀帶和網(wǎng)狀帶細(xì)胞，會使腎上腺皮質(zhì)功能降低。為了避免米托坦導(dǎo)致的腎上腺功能不全，可以適當(dāng)補(bǔ)充糖皮質(zhì)激素。在臨床實(shí)踐中，糖皮質(zhì)激素替代治療的劑量必須高于其他原發(fā)性腎上腺功能不全者，以避免腎上腺危象。米托坦神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的發(fā)生與其穩(wěn)態(tài)血漿藥物谷濃度密切相關(guān)，在出現(xiàn)嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的情況下，應(yīng)及時(shí)停藥。米托坦的不良反應(yīng)還包括外周神經(jīng)系統(tǒng)障礙如感覺障礙、皮疹、精神障礙、肌無力、潮熱等。Goto等報(bào)道了 1 例 4 歲患兒診斷為腎上腺皮質(zhì)腫瘤，術(shù)后使用米托坦輔助治療后出現(xiàn)走路和語言困難、冷漠、記憶力減弱，并因中度痙攣性四肢麻痹和共濟(jì)失調(diào)導(dǎo)致步態(tài)不穩(wěn)。此外，一項(xiàng)關(guān)于米托坦用于ACC患者的臨床回顧性研究報(bào)道，該藥可引起白細(xì)胞、血小板、紅細(xì)胞降低，同時(shí)對神經(jīng)肌肉連接具有毒性作用，具體可表現(xiàn)為肌無力。米托坦頻率未知的不良反應(yīng)包括發(fā)熱、感染幾率增加、肝損害、味覺改變、甲狀腺功能異常等。米托坦可引起患者游離甲狀腺素水平下降，這與米托坦會增加甲狀腺激素結(jié)合球蛋白，而且可作用于下丘腦垂體甲狀腺軸，影響促甲狀腺激素表達(dá)和促甲狀腺素釋放激素的反應(yīng)有關(guān)。因此，用藥過程中應(yīng)定期檢查
甲狀腺功能，部分患者需要左甲狀腺素鈉替代治療。此外，米托坦治療期間應(yīng)定期進(jìn)行肝功能檢查，存在肝損害的情況下，應(yīng)謹(jǐn)慎使用或停用。米托坦可導(dǎo)致罕見不良反應(yīng)的發(fā)生。有報(bào)道表明，1 例嬰兒在米托坦治療期間出現(xiàn)軀體生長發(fā)育不良，運(yùn)動協(xié)調(diào)和語言能力發(fā)育滯后，但停藥后出現(xiàn)追趕似的生長，在 15 歲時(shí)智力及生長發(fā)育和正常人相當(dāng)。Farooq等報(bào)道 1例 68歲女性在使用米托坦治療 ACCQ 期間逐漸出現(xiàn)呼吸困難，這是全球第 1例報(bào)道米托坦相關(guān)的呼吸困難不良反應(yīng)。Schmouch?kovitch 等報(bào)道了1例50歲的女性病例在開始接受米托坦治療 6個(gè)月后，口腔和陰道黏膜出現(xiàn)了糜爛性病變，經(jīng)活檢診斷為糜爛性扁平苔蘚。Ander等報(bào)道了米托坦引起的亞急性皮膚紅斑狼瘡 1例，推測米托坦可能會引發(fā)自身免疫反應(yīng)。
[1]唐彥,張雪林,劉鑫,梅丹,付強(qiáng),李建濤,張謙,張鵬霄,左瑋,張波.米托坦治療腎上腺皮質(zhì)癌的藥理作用及安全性[J].臨床藥物治療雜志,2020,18(10):68-71.