528-48-3 / 漆黃素的主要應(yīng)用

背景及概述^[1-2]

漆黃素是一種黃酮類化合物，難溶于水、四氯化碳和石油醚，易溶于丙酮、乙酸等溶劑，廣泛存在于草莓、蘋果、洋蔥、黃瓜等水果和蔬菜中，來源廣泛，價廉易得，具廣泛的藥理活性，如抗炎、抗氧化、抗凝血、抗血栓、解痙、治療糖尿病腎損傷等。近年來研究發(fā)現(xiàn)，漆黃素可以通過抑制腫瘤細胞增殖和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡等途徑發(fā)揮抗腫瘤作用，故其日益受到大家的關(guān)注。但該成分存在難溶于水、生物利用度低等缺點，從而限制了其進一步開發(fā)和臨床應(yīng)用。目前，對漆黃素的研究主要集中在藥理活性、作用機理、提取工藝等方面，鮮有相關(guān)劑型方面的報道。近年來，研究者嘗試通過制備漆黃素脂質(zhì)體和納米膠束來改善其溶解度、提高其生物利用度及抗腫瘤效果，如制備漆黃素脂質(zhì)體，經(jīng)腹腔注射給藥后可明顯提高其溶解度和生物利用度，而且進行荷瘤小鼠抗腫瘤活性實驗時發(fā)現(xiàn)，與原料藥相比，低劑量脂質(zhì)體可明顯增加抗腫瘤效果;制備漆黃素膠束，可增加其溶解度和抗腫瘤效果。雖然上述納米粒制劑作為一種新型給藥方式，在改善藥物溶解性、提高生物利用度上取得了一定成果，但該類制劑存在工藝復(fù)雜、成本高、耗時長、穩(wěn)定性差等問題。

應(yīng)用^[2-3]

漆黃素具有抗氧化、抗炎和神經(jīng)保護等藥理學(xué)特征，可通過誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡、影響腫瘤細胞的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、抑制腫瘤細胞的增殖、抑制腫瘤細胞的遷移和侵襲等方面發(fā)揮抗腫瘤作用；研究顯示，漆黃素還可通過抑制5-羥色胺和去甲腎上腺素系統(tǒng)的單胺氧化酶而發(fā)揮抗抑郁作用；對肝炎造成的肝損傷有明顯保護和修復(fù)作用；可顯著提高免疫細胞活性。美國科學(xué)院院刊報道，漆黃素能夠刺激信號通路，提高長期記憶力；還有抑制黃曲霉素細胞毒性的功效。市場上的漆黃素產(chǎn)品較多，如美國的Doctor’s Best公司生產(chǎn)的漆黃素膠囊(30mg)，Swanson Ultra的產(chǎn)品漆黃素膠囊(100mg)等都是銷量較好的含有漆黃素的保健產(chǎn)品。

制備^[3]

一種漆黃素的合成方法，包括以下步驟：

步驟1)生成白色混合物

1.1)將100ml的2-丁酮和24g的芐基氯攪拌均勻，再加入8g的2，4–二羥基苯乙酮和25g的無水K2CO3，攪拌，升溫回流反應(yīng)12h后，加入100ml的水攪拌；

1.2)待反應(yīng)結(jié)束后，用二氯甲烷萃取，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，蒸出溶劑，收集殘渣；并用20ml甲醇對殘渣進行重結(jié)晶，得到13.6g的白色混合物粉末，產(chǎn)率為75.1％。

步驟2)生成3′，4′-二羥基-7-芐基查爾酮

2.1)將13.6g的白色混合物粉末和13.5g的原兒茶醛溶解至100ml的無水乙醇中，加入120g質(zhì)量濃度為30％的氫氧化鉀溶液，在氮氣保護下，攪拌，升溫回流20h左右，冷卻并倒入150g的冰水中淬滅反應(yīng)；

2.2)采用1∶1(體積比)的質(zhì)量濃度為18％的鹽酸將步驟2.1)所得溶液酸化至pH為3，析出橘黃色固體，過濾；

2.3)將步驟2.2)過濾所得的橘黃色固體進行水洗，得到3′，4′-二羥基-7-芐基查爾酮粗品，并采用500ml的甲醇進行重結(jié)晶，得到22.95g的橘黃色針狀晶體3′，4′-二羥基-7-芐基查爾酮，產(chǎn)率85.1％。

步驟3)生成3′，4′，7-三羥基查爾酮

將22.95g的3′，4′-二羥基-7-芐基查爾酮溶解至100ml的乙酸乙酯中，并在鈀碳催化下，加氫氣還原，至不再吸收氫氣(即反應(yīng)釜的壓力不再下降)，過濾、蒸出溶劑，得到21.573g的3′，4′，7-三羥基查爾酮，產(chǎn)率為94％，純度為95％。

步驟4)生成漆黃素

4.1)將21.573g的3′，4′，7-三羥基查爾酮加入至140ml的二氯甲烷-丙酮(V∶V＝4∶3)的混合溶劑中，加入200ml的碳酸鈉/碳酸氫鈉緩沖溶液(由8g碳酸鈉、8g碳酸氫鈉和200ml的水配置而成)，并在室溫下劇烈攪拌；

4.2)向步驟4.1)所得溶液中第一次緩慢滴加140ml硫酸氫鉀復(fù)合鹽的水溶液(由12g硫酸氫鉀復(fù)合鹽和140ml的水配置而成)，5h滴加完畢，并在室溫下反應(yīng)16h，隨后第二次緩慢滴加140ml硫酸氫鉀復(fù)合鹽的水溶液(由12g硫酸氫鉀復(fù)合鹽和140ml的水配置而成)，5h滴加完畢，繼續(xù)在室溫下反應(yīng)16h，保持反應(yīng)體系的pH為9，且兩次反應(yīng)均采用薄層色譜檢測以原料斑點消失為終點；

4.3)待反應(yīng)結(jié)束后，靜置，采用二氯甲烷萃取有機相，用飽和硫代硫酸鈉和飽和食鹽水分別洗滌有機相3次，使用無水硫酸鎂干燥，過濾收集濾液，并向濾液中加入50mg的對甲苯磺酸，室溫下攪拌反應(yīng)1h，待反應(yīng)結(jié)束后，回收溶劑，使用無水甲醇或二氯甲烷進行重結(jié)晶，得20.86g的黃色固體漆黃素，產(chǎn)率為96.7％，純度98％(液相)。

主要參考資料

[1] 黃櫨有效成分漆黃素提取工藝研究

[2] 漆黃素固體分散體的制備

[3] CN201811592833.6 一種漆黃素的合成方法