527-73-1 / 2-硝基咪唑的制備

背景及概述^[1][2]

惡性腫瘤是嚴(yán)重威脅人類生命的常見(jiàn)病多發(fā)病。其中約70％～80％的腫瘤患者需要接受放射治療。放射增敏劑因能提高腫瘤細(xì)胞對(duì)放射線的敏感性而受到放射療法的廣泛關(guān)注。2-硝基咪唑是多種腫瘤放射療法增敏劑的重要中間體，如米索硝唑(Misonidazole)、哌莫硝唑(pimonidazole)、依他硝唑(etanidazole)等。2-硝基咪唑不能通過(guò)咪唑的直接硝化反應(yīng)制得，咪唑的直接硝化會(huì)得到4(5)-硝基咪唑，而不能得到2-硝基咪唑。

2-硝基咪唑

制備^[2]

目前現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道2-硝基咪唑的合成方法有如下幾種：

J.Am.Chem.Soc.,1965,87(2),387-389.報(bào)道以2-氨基咪唑硫酸鹽、亞硝酸鈉為原料，以硫酸銅為催化劑，硝酸進(jìn)行酸化，采用乙酸乙酯萃取、乙醇重結(jié)晶得2-硝基咪唑收率40％。該法步驟繁瑣、收率底、成本高。

中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，1994,25(4)，181和中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，2001,32(12)，557-558.采用2-氨基咪唑硫酸鹽為原料，用氟硼酸在低溫下進(jìn)行重氮化，在硫酸銅溶液中進(jìn)行亞硝化反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后用鹽酸酸化，再萃取濃縮結(jié)晶，收率為55～66％。該法在文獻(xiàn)1的基礎(chǔ)上盡管收率有所提高，但仍不高；其他輔料如硫酸銅、氟硼酸用量較大。

專利CN1461749所述的方法是2-氨基咪唑硫酸鹽經(jīng)重氮化后，在銅鹽中使用催化劑4-二甲氨基吡啶，反應(yīng)完畢后用鹽酸調(diào)pH值后再高效液液萃取，脫萃取劑后乙醇重結(jié)晶，所得收率為74～76％。該法中4-二甲氨基吡啶催化劑用量較多，幾乎為產(chǎn)品質(zhì)量的兩倍。成本仍較高。

專利CN200910273374.X與專利CN1461749的區(qū)別是將4-二甲氨基吡啶催化劑改為聯(lián)吡啶，且用量有所減少，收率達(dá)到了80％及以上。

上述方法均以昂貴的2-氨基咪唑及其酸式鹽為基本原料，而且反應(yīng)中用到大量硫酸銅，如文獻(xiàn)1和2中每噸產(chǎn)品的硫酸銅消耗為37.7噸，產(chǎn)生大量含金屬離子污染廢水，氟硼酸也是環(huán)境危險(xiǎn)品，給操作和使用帶來(lái)危險(xiǎn)性。

具體方法：

在潔凈干燥的1000ml反應(yīng)釜內(nèi)加入咪唑型離子液體305g，20℃攪拌下慢慢滴加溴素304g，反應(yīng)放熱，控制溫度在20～30℃滴加，約0.5h滴加完畢，得到紅棕色的液體。分5批次投入136g咪唑，在20～30℃保溫?cái)嚢?.0h，同時(shí)稍帶負(fù)壓抽出反應(yīng)生成的溴化氫氣體，排出的溴化氫氣體用清水吸收。液相色譜檢測(cè)檢測(cè)原料點(diǎn)反應(yīng)完全，反應(yīng)物用甲苯萃取三遍，每次投入400ml甲苯，減壓濃縮甲苯萃取液，得到2-溴咪唑產(chǎn)品216.3g。

在潔凈干燥的500L反應(yīng)釜內(nèi)加入二甲基亞砜189g，投入2-溴咪唑100g，加入碘化亞銅1g，再投入亞硝酸鈉93.8g，油浴緩慢加熱到120℃，保溫8h，保溫結(jié)束后降溫到50℃，加入水200g，再用乙酸乙酯萃取三遍，濃縮乙酸乙酯后得到的粗品用乙醇重結(jié)晶，得到2-硝基咪唑52.3g，收率68.1％，含量在98.5％以上，熔點(diǎn)在286～288℃。

主要參考資料

[1]唐剛?cè)A, 王明芳, 羅磊, & 甘滿權(quán). (2005). 乏氧顯像劑1-h-1-(3-^18f-2-羥基丙基)-2-硝基咪唑的自動(dòng)化合成. 核化學(xué)與放射化學(xué), 27(1), 43-46.

[2] 肖晴, 楊大成, 楊宇, 李平, & 鐘裕國(guó). (2001). Improved synthesis of 2-nitroimidazole%2-硝基咪唑的合成工藝改進(jìn). 中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志, 032(012), 557-558.
[3]吳海霞, 沈鳴, 錢旭紅, & 徐玉芳. (2011). 可能用于光動(dòng)力診療的2-硝基咪唑卟啉衍生物的合成及表征. 有機(jī)化學(xué)(09), 157-160.