5240-72-2 / 2-降莰烷甲醇的制備

背景及概述^[1]

2-降莰烷甲醇可用作醫(yī)藥合成中間體。

制備^[1]

步驟1：：Exo-/Endo-降冰片烯乙酸甲酯

在基于環(huán)戊二烯單體的摩爾比為4：1的乙酸烯丙酯和二環(huán)戊二烯（DCPD）中加入合適的高壓管反應器中，并在保持在220℃的熱油浴中加熱，并在該溫度下保持4小時。在反應結束時，將高壓管從浴中取出并在濕冰浴中驟冷。然后用甲醇和二氯甲烷洗滌管子并稱重以確認沒有發(fā)生泄漏。通過GC-MS分析所得粗單體樣品，其顯示約7.5％未反應的乙酸烯丙酯，10％外-/內-降冰片烯甲醇，82％外-/內-降冰片烯乙酸甲酯和0.6％（1，2，3）-甲基-4，4a，5，8，8a八氫-1，4：5，8-二dimethanonaphthalen-2-基）甲醇。粗混合物的分餾導致分離出大于>99.6％純度的降冰片烯乙酸甲酯。

步驟2：2-降莰烷甲醇

1）向合適尺寸和夾套的反應器中加入外-/內-降冰片烯甲基乙酸酯（≥99.6％純度，4.8kg）和甲醇（11.2kg）的混合物。反應器配備有攪拌器，頂部冷凝器，頂部冷凝物接收罐和帶計量泵的進料罐。反應器的溫度由專用的油循環(huán)裝置控制；手動控制反應器壓力，加入氮氣以增加壓力和排氣口以降低壓力。使用三次壓力/真空擺動用氮氣吹掃反應器以除去反應器頂部空間中的任何氧氣。

在該氮氣吹掃過程之后，通過頂部冷凝器和接收器系統(tǒng)使反應器保持完全通風模式，然后加熱至初始反應溫度（45℃）。將由甲醇鈉在甲醇（25wt％，0.125kg）中組成的催化劑溶液加入到玻璃進料罐中，然后在15分鐘內（加入速率8.33g/min）計量加入反應器中，同時保持反應器溫度（45℃）。°C）。在完成催化劑計量添加之后，將反應器在溫度（45℃）下再保持1.75小時。

2）在反應過程完成后，將反應器以排氣模式加熱至溶劑汽提溫度（60-68℃），并將甲醇/甲基乙酸酯（4kg）的混合物在頂部閃蒸并收集在頂部接收罐中。將另外的甲醇（4kg）轉移到反應器中，并進行第二次溶劑汽提操作以除去甲醇/甲基乙酸酯（4kg）的混合物。最后，進行第三次溶劑汽提操作以除去甲醇/甲基乙酸酯（6kg）的混合物。

在完成該溶劑汽提過程后，將乙酸（0.04kg）加入到反應濃縮物中，然后將其轉移出反應器并通過GC分析以確認酯交換反應完成。反應濃縮物的組成如下：降冰片烯甲醇83％，降冰片烯乙酸甲酯痕量，甲醇17％和MeOAc痕量。

3）將降冰片烯甲醇反應濃縮物（6kg）加入到適當裝備的真空餾系統(tǒng)中，該系統(tǒng)包括帶有電加熱套的蒸餾罐，帶有不銹鋼結構填料的蒸餾塔（4個理論塔板），回流分流器，水冷冷凝器，頂部冷凝水接收器和真空泵。通過調節(jié)加熱套上的熱輸入來控制罐溫度，并通過調節(jié)頂部接收器處的真空壓力來控制系統(tǒng)真空。最初以完全排氣模式加熱蒸餾釜，直至在蒸餾塔中建立回流條件。

然后以所需的回流比開始回流分流器，并通過周期性地從塔頂接收器中除去液體餾分進行分餾。GC分析用于確定塔頂餾分的組成。根據(jù)需要調節(jié)罐溫度，頂部接收器真空和回流比以影響頂部料流的組成。初始塔頂餾分主要含有甲醇和痕量的乙酸甲酯。除去這些溶劑后，然后在下列條件下從頭頂蒸餾高純度降冰片烯甲醇：塔頂溫度（70-75℃），真空（4-5mmHg）和回流比（2：1）。一旦從釜中取出大部分產(chǎn)物，就終止蒸餾過程。將起始混合物中約90％的所含降冰片烯甲醇作為高純度（≥99.8％測定）產(chǎn)物回收。

4）降冰片烯甲醇中加入Ru前體（1.6mol％）和咪唑鎓。用CO2/H2加壓反應器溫熱至所需的反應溫度17小時。反應堆冷卻，用Et2O（3×15mL）萃取產(chǎn)物得2-降莰烷甲醇。

主要參考資料

[1] U.S.Pat.Appl.Publ.(2015),US20150291634

[2]Ruthenium-CatalyzedHydroformylationofAlkenesbyusingCarbonDioxideastheCarbonMonoxideSourceinthePresenceofIonicLiquids