524-36-7 / 鹽酸吡多胺

【背景及概述】^[1][2][3]

鹽酸吡多胺別名雙鹽酸吡哆胺、中文別名：雙鹽酸吡哆胺；吡哆胺二鹽酸鹽； 維生素B6胺；化學(xué)名為4-(氨甲基)-5-羥基-6-甲基-3-羥甲基吡啶二鹽酸鹽； 白色或近乎于白色結(jié)晶粉末，密度1.282g/cm3，熔點(diǎn)24-226°C (dec.)(lit.)，沸點(diǎn)460.1ºC at 760 mmHg，閃點(diǎn)232.1ºC。注射用復(fù)方三維B 為復(fù)方制劑，其組分有鹽酸呋喃硫胺、鹽酸吡多胺和維生素B12，用于治療周圍神經(jīng)損傷、多發(fā)性神經(jīng)炎、三叉神經(jīng)痛、惡性貧血、營(yíng)養(yǎng)性貧血等。注射用復(fù)方三維B 的現(xiàn)行藥品標(biāo)準(zhǔn)采用紫外分光光度法對(duì)上述3 種成分分別進(jìn)行含量測(cè)定，過程繁瑣，結(jié)果誤差較大。目前，對(duì)于維生素類含量測(cè)定研究較多，對(duì)鹽酸吡多胺含量測(cè)定的報(bào)道則較少，有報(bào)道采用加壓毛細(xì)管電色譜及液相質(zhì)譜等方法提高組分間的分離度和專屬性達(dá)到有效測(cè)定鹽酸吡多胺和維生素B12 的含量。

如果吸入鹽酸吡多胺，請(qǐng)將患者移到新鮮空氣處；如果皮膚接觸，應(yīng)脫去污染的衣著，用肥皂水和清水徹底沖洗皮膚，如有不適感，就醫(yī)；如果眼晴接觸，應(yīng)分開眼瞼，用流動(dòng)清水或生理鹽水沖洗，并立即就醫(yī)；如果食入，立即漱口，禁止催吐，應(yīng)立即就醫(yī)。對(duì)保護(hù)施救者的忠告如下：將患者轉(zhuǎn)移到安全的場(chǎng)所，咨詢醫(yī)生，如果條件允許請(qǐng)出示此化學(xué)品安全技術(shù)說明書給到現(xiàn)場(chǎng)的醫(yī)生看。若泄露，小量泄漏盡可能將泄漏液體收集在可密閉的容器中，用沙土、活性炭或其它惰性材料吸收，并轉(zhuǎn)移至安全場(chǎng)所，禁止沖入下水道；若大量泄漏，構(gòu)筑圍堤或挖坑收容，封閉排水管道，用泡沫覆蓋，抑制蒸發(fā)，用防爆泵轉(zhuǎn)移至槽車或?qū)Ｓ檬占鲀?nèi)，回收或運(yùn)至廢物處理場(chǎng)所處置。

【應(yīng)用】

鹽酸吡多胺可以作為醫(yī)藥中間體用于合成其他具有一定活性的化合物。如鹽酸吡多胺作為中間體合成用于治療代謝紊亂的化合物15，其合成過程如下：

【合成】

其具體合成步驟如下：

步驟1：化合物3的合成

向179.3g（2.01mol）D，L-氨基胍1在900ml二甲基甲酰胺中的懸浮液中加入155ml甲酸，并將混合物在回流溫度下加熱直至所有丙氨酸溶解。然后蒸發(fā)掉溶劑，并將殘余物在高真空下干燥，得到271.1g粗N-甲酰基 - 丙氨酸3，為灰白色固體。

步驟2：化合物5的合成：

向預(yù)先冷卻至0℃且在氬氣氛下的含有90g（76.9mmol）N-甲?；０返?50ml二氯甲烷中分批加入15.9g（76.9mmol） N，N1-二環(huán)己基碳二亞胺， 0℃攪拌1小時(shí)后，通過燒結(jié)漏斗過濾除去生成的N，N'-二環(huán)己基脲，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去二氯甲烷。室溫下蒸餾粗產(chǎn)物。收集純化的4-甲基-5（4H） - 惡唑酮，加入10ml無水二氯甲烷，分離產(chǎn)率為11％。

步驟3：化合物7的合成

室溫下向含有375ml無水四氫呋喃的反應(yīng)燒瓶中加入3.94g（15.0mmol）三苯基膦，然后加入842mg（3.75mmol）鈀（II），氬氣脫氣30分鐘。將所得澄清橙色溶液攪拌30分鐘，將18.8g（18.6ml，150mmol）2-乙酰氧基-3-丁烯腈（6）一次性加入到燒瓶中的混合物中，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌，使用薄層色譜和GC檢測(cè)，將得到的深棕色溶液減壓濃縮，蒸餾剩余濃縮物，得13.69g（109.4mmol；73％產(chǎn)率）所需的γ-乙酰氧基 - 巴豆腈（7），淺黃色液體。

步驟-4：化合物8的合成：

氬氣下在15ml二氯甲烷中含有408mg（3.26mmol; 1.01當(dāng)量）γ-乙酰氧基 - 巴豆腈（7）的燒瓶中，引入454μl（3.26 ramoi，1.01當(dāng)量）三乙胺，然后滴加（3）在室溫下，加入7毫升含有4-甲基-5（4H） - 惡唑酮5的二氯甲烷溶液。產(chǎn)生放熱反應(yīng)。將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)后，減壓濃縮。使用硅膠柱色譜法作為固定相，甲醇和二氯甲烷的1：9v / v混合物作為洗脫液，得到353mg所需的2-乙基-3-羥基-4-氰基-5-乙酰氧基甲基 - 吡啶（8）分離，黃橙色固體，熔點(diǎn)205-207℃。

步驟-5：化合物9（鹽酸吡多胺）的合成：

將214毫克（1.04毫摩爾）2-甲基-3-羥基-4-氰基-5-乙酰氧基甲基 - 吡啶（8）溶解在12摩爾濃度的溶液中，向該溶液中加入40mg 5w / w％鈀炭，并在大氣壓和室溫下氫化該混合物。然后通過過濾除去催化劑，減壓除去溶劑。將殘余物從乙醇中回收，得到208mg（0.86mmol）鹽酸吡哆胺（9），為灰白色固體； 產(chǎn)率83％。

【主要參考資料】

[1] 謝子立.HPLC 測(cè)定注射用復(fù)方三維 B 中鹽酸呋喃硫胺, 鹽酸吡多胺與維生素 B_ (12) 的含量. 2011. PhD Thesis.

[2] KANDULA, Mahesh Patent: WO2013/167991 A1, 2013 ; Location in patent: Paragraph 00103; 00104