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頭孢磺啶鈉的化學(xué)名為(6R，7R)-3-[(4-氨基甲?；拎?1-鎓-1-基)甲基]-8-氧代-7-[[(2R)-2-苯基-2-磺酸基乙酰]氨基]-5-硫-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸鈉。頭孢磺啶鈉由日本Takeda公司開發(fā)，是一個(gè)窄譜、半合成的第三代頭孢類抗生素。臨床專用于綠膿桿菌感染，其抗菌作用與慶大霉素、雙去氧卡那霉素等氨基糖甙類抗生素幾乎相同，且和它們無交叉耐藥性；較羧芐青霉素強(qiáng)16-32倍，較磺芐青霉素約強(qiáng)10倍。
1980年最早在瑞士上市，之后在世界多個(gè)國家(包括英國、法國、德國等)上市，得到廣泛的臨床應(yīng)用。作為對(duì)綠膿桿菌有一定專屬性的抗生素，其臨床療效確切，耐受性較好，副作用小，對(duì)腎臟基本無毒，單獨(dú)使用或者和其它藥物聯(lián)合使用在抗感染的臨床治療上占有很重要的地位。
目前國內(nèi)外有關(guān)頭孢磺啶的工藝文獻(xiàn)報(bào)道比較少。最早見于1974年，日本武田公司在J.Med.Chem.1974，(12)，1312-1315中的論述，其以D(-)-α-磺苯乙酰氯為起始物，與7-ACA縮合后在異煙酰胺和過量KSCN存在下反應(yīng)即得目標(biāo)產(chǎn)物。但是此目標(biāo)產(chǎn)物的純化是通過柱層析后再結(jié)晶的方法得到，因柱層析在工業(yè)生產(chǎn)上成本過高，可行性很??；而結(jié)晶法雖然成本低廉，質(zhì)量相對(duì)較好，但是在結(jié)晶過程中使用大量的有機(jī)溶劑，從而形成了環(huán)境污染威脅，并且或多或少的殘留有機(jī)溶媒直接影響到產(chǎn)品的質(zhì)量。
頭孢磺啶吶是頭孢菌素類抗生素，適用于對(duì)本品敏感的綠膿菌引起的敗血癥、肺炎、支氣管炎、支氣管擴(kuò)張感染、腎孟腎炎、膀胱炎、前列腺炎、腹膜炎、創(chuàng)傷和燒傷的繼發(fā)性感染，而且耐酸，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，副作用較少，隨著抗生素的廣泛應(yīng)用，臨床耐藥菌株日益增多，造成了細(xì)菌對(duì)抗生素的耐藥性越來越強(qiáng)，單一品種藥物的治療臨床效果下降。
一、從二甲基甲酰胺中重結(jié)晶頭孢磺啶游離酸
如下提供了用于從二甲基甲酰胺(DMF)中重結(jié)晶頭孢磺啶游離酸的方法：
1.稱取10.0g頭孢磺啶游離酸粉末到500mL燒瓶中。將頭孢磺啶游離酸粉末保存在冰箱中，在使用前使其溫?zé)嶂潦覝亍?/p>
2.在室溫下在劇烈攪拌下，往燒瓶中加入25mL的DMF以提供澄清的溶液。
3.停止攪伴，將溶液冷卻，在4℃下存放過夜以提供頭孢磺啶游離酸結(jié)晶。通過真空過濾來收集頭孢磺啶游離酸的結(jié)晶。使用水(2×30mL)、乙醇(2×30mL)和乙醚(30mL)洗滌結(jié)晶。
4.然后在更高的真空下在P2O5上干燥結(jié)晶。
5.使用HPLC測(cè)定最終產(chǎn)物的純度。
6.產(chǎn)率為80-85％。
二、通過下列方法從頭孢磺啶制備了頭孢磺啶鈉：
1.稱取30.0g(56.1mmol)的頭孢磺啶游離酸粉末到500mL燒瓶中。將頭孢磺啶游離酸粉末保存在冰箱中，在使用前使其溫?zé)嶂潦覝亍?/p>
2.在室溫下在劇烈攪拌下，往燒瓶中加入175mL的乙醇，以提供懸浮液。
3.在攪拌下，往懸浮液中加入120mL去離子水(DI水)，以提供澄清溶液。
4.稱取5.064g(61.36mmol)的無水醋酸鈉到250mL的燒瓶中，然后往燒瓶中加入180mL水以提供澄清溶液。將溶液冷卻到0-5℃。
5.使用加料漏斗，并且采用劇烈攪拌，同時(shí)監(jiān)測(cè)pH，緩慢地將醋酸鈉溶液滴加到頭孢磺啶溶液中(快速加入會(huì)導(dǎo)致形成不想要的共沉淀物)。
6.繼續(xù)加入醋酸鈉，一直到最終的pH大約在4.0-4.25之間。達(dá)到4.2的pH，需要大約165mL的醋酸鈉(過高的pH值指示形成了二鈉鹽，而過低的pH值指示依然存在酸的形式)。
7.將中和過的頭孢磺啶溶液通過布氏過濾漏斗過濾。
8.使用加料漏斗，并且在劇烈攪拌下(250rpm)，用另外的漏斗往澄清的、過濾后的、中和后的頭孢磺啶溶液中加入450mL的乙醇。當(dāng)乙醇的加入幾乎完成時(shí)開始結(jié)晶(加入乙醇時(shí)太快和/或使溶液冷卻可能會(huì)形成不想要的共沉淀物)。
9.將反應(yīng)混合物靜置約4個(gè)小時(shí)以允許結(jié)晶完全。
10.通過真空過濾來收集頭孢磺啶單鈉鹽，并且用乙醇(2×30mL)和乙醚(30mL)洗滌濾餅。
11.將過濾后的物質(zhì)在高真空下在P2O5上干燥直到含水量在3-3.6％的范圍內(nèi)。在干燥時(shí)，周期性地將物質(zhì)研碎。高度的顆粒化紋理或塊狀化提示物質(zhì)中可能包埋有水份。正如在這里所討論的，較高的水含量會(huì)損害最終產(chǎn)物的穩(wěn)定性。
12.使用HPLC測(cè)定最終產(chǎn)物的純度。典型地，通過上述鑒定的方法制得的頭孢磺啶鈉的純度在98％以上。
13.通過將母液置于4℃下過夜可以從母液中獲得第二批結(jié)晶。
14.通過顯微鏡確認(rèn)晶形。所得到的晶體為針狀晶體。
15.產(chǎn)率為80-85％。應(yīng)當(dāng)保護(hù)終產(chǎn)物避免暴露在光、熱和潮濕的環(huán)境下。將終產(chǎn)物儲(chǔ)存在-20℃。
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