520-34-3 / 香葉木素的藥理作用及應(yīng)用

背景及概述^[1][2]

香葉木素植物中分離得到，主要是由醇提、萃取、層析、色譜層析、結(jié)晶等工序完成；也可以從橙皮苷中半合成得到。有研究介紹了一種從薄荷中提取分離香葉木素的方法。該法利用超臨界萃取技術(shù)萃取，用大孔吸附樹脂和逆流色譜技術(shù)分離，最后重結(jié)晶獲得香葉木素產(chǎn)品。另外有研究介紹了一種從瓜蔞皮中分離香葉木素的方法。該方法是利用聚酰胺柱結(jié)合半制備高效液相色譜分離純化香葉木素。還有方法是以橙皮苷為原料，經(jīng)酸性乙醇溶液水解后精制獲得橙皮素，后者在吡啶溶液中加碘脫氫后精制獲得香葉木素，是橙皮苷制備木犀草素的一個(gè)中間產(chǎn)品。 這些方法所用的原料都不易獲得，阻礙了香葉木素生產(chǎn)的規(guī)模化。

制備^[1][2]

方法：一種香葉木素的半合成工藝，包括：向地奧司明中加入水和濃硫酸進(jìn)行水解，抽濾，對(duì)濾餅進(jìn)行水洗，得香葉木素粗品；在香葉木素粗品中加入濃度為50-60%的乙醇，加熱回流，過濾，濾液減壓濃縮，降溫結(jié)晶，得香葉木素一次純品；在香葉木素一次純品中加入濃度為90-95%的乙醇，加熱回流，過濾，濾液減壓濃縮，降溫結(jié)晶，得香葉木素。

該工藝以水為溶劑一步制得香葉木素，合成工藝簡(jiǎn)單，原料易得，反應(yīng)條件穩(wěn)定，操作簡(jiǎn)便，生產(chǎn)成本較低，產(chǎn)品收率可達(dá)60-65%，純度達(dá)到98-99%，可用于香葉木素的大規(guī)模生產(chǎn)。合成反應(yīng)式為：

藥理作用及應(yīng)用^[3]

抗氧化作用

香葉木素作為天然黃酮類化合物之一，具有強(qiáng)烈的抗氧化作用。鄒淑君等證明香葉木素對(duì)DPPH·、O2具有一定的清除作用。且隨著濃度的增加，清除率呈上升趨勢(shì)，即呈現(xiàn)量效關(guān)系。比較加入香葉木素前后含有1，1- 二苯基-2-三硝基苯肼自由基（DPPH·）的95％乙醇溶液在517 nm 波長(zhǎng)下吸光度值的變化，發(fā)現(xiàn)加入香葉木素后，溶液吸光度值減小，說明香葉木素與DPPH·的單電子配對(duì)，溶液中的DPPH·濃度才降低，證明香葉木素具有清除DPPH·自由基能力，抗氧化活性較強(qiáng)，且活性強(qiáng)于VitC[2]。

抑菌作用

在全球范圍內(nèi)，越來越多的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）在治療上的選擇有限，天然化合物已被證明對(duì)MRSA 具有抗菌作用。香葉木素對(duì)MRSA 菌株沒有直接的抗菌活性，然而，香葉木素顯著抑制MRSA 丙酮酸激酶的活性，且呈劑量依賴性，這可能導(dǎo)致ATP的缺乏，影響到細(xì)菌射流泵，使香葉木素對(duì)MRSA 產(chǎn)生抑菌作用。

抗腫瘤作用

在人類乳腺上皮癌細(xì)胞系MCF-7細(xì)胞中，香葉木素的處理使細(xì)胞中細(xì)胞色素P450 1A1（CYP1A1）的活性呈劑量和時(shí)間依賴性的增加。通過增加CYP1A1 mRNA 的含量，香葉木素增加了CYP1A1 基因的轉(zhuǎn)錄。香葉木素使CYP1A1 基因轉(zhuǎn)錄和活性增加，抑制CYP1A1酶活性，從而抑制致癌物的激活。

香葉木素在體外實(shí)驗(yàn)?zāi)芡ㄟ^激活JNK 細(xì)胞凋亡通路抑制MCF-7細(xì)胞的增殖及促進(jìn)細(xì)胞凋亡。香葉木素抑制乳腺癌MDA-MB468 和正常乳房MCF-10a 細(xì)胞的增殖，發(fā)現(xiàn)這種化合物對(duì)癌細(xì)胞是有選擇性的，對(duì)正常乳腺細(xì)胞有輕微毒性，并且使MDA-MB468 細(xì)胞在G1 期阻滯。從傳統(tǒng)中藥中提取的香葉木素已被發(fā)現(xiàn)具有抗癌活性。

神經(jīng)系統(tǒng)疾病

在tau 蛋白過度磷酸化和認(rèn)知障礙的阿爾茨海默?。ˋD）小鼠模型中，口服香葉木素減少腦β 淀粉樣蛋白（Aβ）低聚物的水平，增加抑制性糖原合成酶激酶3（GSK-3β）磷酸化，同時(shí)選擇性地降低γ-secretase 活動(dòng)、Aβ 變性、tau 蛋白過度磷酸化和體外微膠質(zhì)細(xì)胞的促炎作用。因此，香葉木素被認(rèn)為具有治療AD 的作用。

眼科疾病

香葉木素可保護(hù)阿霉素（ADR）誘導(dǎo)產(chǎn)生的視網(wǎng)膜細(xì)胞損傷，有效地減少ADR 介導(dǎo)的SD 大鼠、人視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞（ARPE-19）的增殖抑制作用，減少細(xì)胞凋亡。香葉木素抑制ARPE-19 內(nèi)ADR 誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激、DNA 損傷和線粒體損傷，減少ROS水平，增加細(xì)胞內(nèi)GDH 水平，明顯逆轉(zhuǎn)由ADR 引起的ARPE-19 細(xì)胞Bcl-2 蛋白的表達(dá)。因此，香葉木素通過抗氧化作用減少DNA 的損傷、降低ARPE-19 細(xì)胞氧化應(yīng)激所致的凋亡而起到對(duì)視力的保護(hù)作用。

肝臟疾病

在柑橘類水果中，香葉木素具有抗炎和抗氧化作用。在蛙皮素誘導(dǎo)的急性胰腺炎（AP）小鼠模型中，香葉木素的預(yù)處理顯著降低了血清淀粉酶和脂肪酶的水平，組織學(xué)損傷，腫瘤壞死因子（TNF-α）的分泌，白介素（IL）1β、IL-6、髓過氧化物酶（MPO）活性，胰蛋白酶原激活肽（TAP）水平，誘導(dǎo)一氧化氮合酶（iNOS）的表達(dá)，激活NF-κB 信號(hào)通路。因此，在未來治療AP 的臨床試驗(yàn)中，香葉木素可能成為一種新的治療藥物。在體外，香葉木素清除自由基。因此，通過抗氧化作用抑制NF-κB信號(hào)，減少炎性介質(zhì)和細(xì)胞因子，抑制肝細(xì)胞凋亡，香葉木素對(duì)小鼠的內(nèi)毒素誘發(fā)急性肝衰竭具有保護(hù)作用。

肺部疾病

急性肺損傷（ALI）/急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）是一種常見的彌漫性肺炎癥臨床綜合征，病死率高，治療方法有限。由于其抗氧化和抗炎作用，長(zhǎng)期以來，香葉木素一直被認(rèn)為是中草藥的活性成分。在人類支氣管上皮細(xì)胞（HBE）中，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（TGF-β1）提高EMT和ROS生成，香葉木素顯著抑制TGF-β1誘導(dǎo)增加的細(xì)胞遷移和神經(jīng)鈣黏素鈣、鈣黏蛋白、肌肉肌動(dòng)蛋白表達(dá)的改變。此外，香葉木素抑制TGF-β1 誘導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)ROS 生成、PI3K/Akt 和MAPK通路，下調(diào)NOX4，上調(diào)SOD、過氧化氫酶表達(dá)。證明香葉木素通過抑制ROS 生成和滅活PI3K/Akt和MAPK 通路減輕TGF-β1 誘導(dǎo)的EMT，來減少氣道重塑和成纖維化的過程。

香葉木素通過抗炎、抗氧化作用及觸發(fā)不同的信號(hào)通路，減輕肺組織病理學(xué)變化，緩解EMT、支氣管哮喘、肺損傷等呼吸道疾病。

腎臟疾病

香葉木素預(yù)處理減少了急性腎損傷的炎癥反應(yīng)和腎小管細(xì)胞凋亡，明顯增加了抗氧化蛋白的表達(dá)。香葉木素的腎臟保護(hù)作用涉及抑制Nf-κB 的表達(dá)和線粒體凋亡途徑以及激活Nrf2/HO-1 途徑。因此，香葉木素可以改善腎缺血/ 再灌注后的腎損傷。

主要參考資料

[1] CN201410257811.X一種香葉木素的半合成方法

[2] CN201410833046.1荸薺皮提取分離香葉木素的方法

[3] 香葉木素藥理作用研究進(jìn)展