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地奧司明(Diosmin)，化學(xué)名7-{[6-氧-(6-脫氧-α-L-甘露糖)-β-D-吡喃葡萄糖]氧基}-5-羥基-2-(3-羥基-4-甲氧基苯)-4H-L-苯駢吡喃-4-酮，溶于二甲基亞砜和強(qiáng)堿性溶液，不溶于水、甲醇或乙醇，在0.1mol/L氫氧化鈉中極微溶解。地奧司明最早是由法國施維雅公司生產(chǎn)，是一種黃酮類的靜脈活性藥物。其主要作用機(jī)制為：增加靜脈張力，改善微循環(huán)，促進(jìn)淋巴回流。其已廣泛應(yīng)用于肝腸疾病的治療以及防治高血壓及動脈硬化的輔助治療，具有不良反應(yīng)少，毒性低、適合長期使用等優(yōu)點。
當(dāng)前，地奧司明主要是以從天然植物中提取的橙皮苷為原料，經(jīng)半合成而來。
例如：中國專利CN104250276-A公布了一種工業(yè)化生產(chǎn)地奧司明。具體步驟如下：將橙皮甙(苷)加入吡啶和二甲亞砜的混合溶劑中，再加入碘化鉀與硫酸進(jìn)行脫氫反應(yīng)，得反應(yīng)中間產(chǎn)物；向反應(yīng)中間產(chǎn)物中加入含氫氧化鈉的甲醇溶液進(jìn)行反應(yīng)；然后加酸調(diào)pH值，靜置析晶，得地奧司明。經(jīng)該方法生產(chǎn)的地奧司明純度一般低于95％，不適用于作為藥物出售，還需進(jìn)一步分離純化。然而，制備高純度地奧司明的相關(guān)技術(shù)還未有報道。
CN201810382522.0提出了一種高純度地奧司明制備方法。為達(dá)到上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案是：本發(fā)明針對地奧司明粗品采用柱色譜方法進(jìn)行提純制備，色譜柱中所裝填料為聚合物色譜填料。聚合物色譜填料是指以苯乙烯、甲基丙烯酸酯及苯乙烯和甲基丙烯酸酯共聚物為基質(zhì)，通過對粒徑大小、形貌、粒徑分布、比表面積、孔徑結(jié)構(gòu)及表面功能基團(tuán)等的精確控制，粒徑小于100um，孔徑低于的色譜填料。
所述的聚合物色譜填料采用色譜填料PSN 30-300。所述方法具體包含以下幾個步驟：1)配制樣品溶液：取地奧司明粗品，加入到堿性溶劑中并充分?jǐn)嚢?，溶解后過濾獲得地奧司明粗品溶液，備用；2)色譜分離過程：將聚合物色譜填料裝填在色譜柱后，用去離子水沖洗，平衡后將步驟1)獲得的地奧司明粗品溶液用泵注射入色譜柱內(nèi)上樣，上樣后用去離子水淋洗，然后先后使用第一洗脫液和第二洗脫液進(jìn)行洗脫，收集各個洗脫液并進(jìn)行純度檢測，將純度大于99％的地奧司明洗脫液合并，再用酸沉淀地奧司明，過濾后清洗，最后干燥得到高純度的地奧司明產(chǎn)品。
本品為增強(qiáng)靜脈張力性藥物和血管保護(hù)劑。 藥理學(xué)藥物以下列方式對靜脈血管系統(tǒng)發(fā)揮其活性作用：降低靜脈擴(kuò)張性和靜脈血淤滯。 在微循環(huán)系統(tǒng)，使毛細(xì)血管壁滲透能力正?；⒃鰪?qiáng)其抵抗性。 臨床藥理學(xué)在人體，采用雙盲對照研究方法，驗證和定量顯示藥物對靜脈血流動力學(xué)的作用，結(jié)果表明其具有下述藥理學(xué)特征。
劑量-效應(yīng)關(guān)系采用測量靜脈體積描記法的參數(shù)包括：容量、擴(kuò)張性和排空速率，已經(jīng)確定其具有統(tǒng)計學(xué)意義的劑量-效應(yīng)之量效關(guān)系。服用2片可得到最佳量效比值。 靜脈張力性作用地奧司明能增強(qiáng)靜脈張力：采用水銀張力計測定靜脈閉塞體積描記法，參數(shù)的變化顯示了其排空速率降低。 微循環(huán)作用在患毛細(xì)血管脆性癥的病人，進(jìn)行雙盲對照研究，用血管張力測量法測量其脆性變化，結(jié)果表明：地奧司明改善毛細(xì)血管脆性的作用和安慰劑之間的差異有統(tǒng)計學(xué)意義。
急性毒性：大鼠和小鼠灌胃的最大耐受量是大于3000mg/kg。 長期毒性：對小鼠、大鼠和倉鼠，分別以相當(dāng)180倍和35倍治療量重復(fù)給藥13周和26周，均未見任何毒性和致死作用。大鼠經(jīng)口給予相當(dāng)12、24、48倍每日治療量，動物仍顯示出很好的耐受性。大鼠經(jīng)口給藥60、180、200mg/kg/d，連續(xù)給藥13周或26周，無動物死亡，體重、食量無改變，一般狀況無異常，對血液和尿液實驗室參數(shù)無影響。
致突變：通過微生物基因突變試驗 (Ames)、體外哺乳動物細(xì)胞染色體畸變試驗 (培養(yǎng)人淋巴細(xì)胞中期分裂相的觀察)、體外真核生物系基因突變試驗細(xì)胞 (采用釀酒酵母D4觀察中國倉鼠V79細(xì)胞HPRT位點，Ade2和TRP5位點的突變)、體內(nèi)clastogelic損傷試驗 (OFI小鼠骨髓微核的出現(xiàn)率)、DNA修復(fù)試驗 (Hela細(xì)胞DNA的程序外合成)，均未見本品的致突變活性。
生殖毒性：大鼠經(jīng)口給予相當(dāng)37倍每日治療量，對動物的生殖能力，繁殖能力，胚胎毒性，圍產(chǎn)期，子代的發(fā)育均無影響。自動射線照相術(shù)證實，大鼠口服本品后96小時，藥物可完全消除，靶器官無蓄積。Wistar大鼠單次給予本品10mg/kg，進(jìn)入胎盤的量很小，每個胎兒內(nèi)的藥物僅為給藥量的0.003%。藥物在孕鼠體內(nèi)基本上分布在腸內(nèi)，腎次之。母體的藥物含量很少，致使新生鼠的藥物含量也很少，僅為給藥量的1%。 致癌性：尚未見研究報道。 遺傳毒性：尚未見研究報道。
在人體試驗中，口服以14 C標(biāo)記的含有地奧司明制劑后，主要通過糞便排泄，平均有14%隨尿排泄；半衰期是11小時；藥物代謝廣泛，在尿中存在的各種酚酸證實了這一點。
治療與靜脈淋巴功能不全相關(guān)的各種癥狀（腿部沉重，疼痛，晨起酸脹不適感）；治療痔急性發(fā)作有關(guān)的各種癥狀。
服藥劑量：常用劑量為0.5g(1片)，每天二次。當(dāng)用于痔急性發(fā)作時，前四天每次1.5g，每天二次，以后三天，每次1.0g，每天二次。服用方法：本品口服，于午餐和晚餐時服用。
有少數(shù)輕微胃腸反應(yīng)和植物神經(jīng)紊亂的報告，但未致必須中斷治療。
痔急性發(fā)作：用本藥治療不能替代處理其它肛門疾病所需的特殊治療。本治療方法必須是短期的。如果癥狀不能迅速消除，應(yīng)進(jìn)行肛腸病學(xué)檢查并對本治療方案進(jìn)行重新審查。
[1]CN201810382522.0 一種高純度地奧司明制備方法
[2]地奧司明片說明書