52-86-8/國(guó)家藥監(jiān)局修訂氟哌啶醇制劑說(shuō)明書

國(guó)家藥監(jiān)局關(guān)于修訂氟哌啶醇制劑說(shuō)明書的公告（2021年 第40號(hào)）

為進(jìn)一步保障公眾用藥安全，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局決定對(duì)氟哌啶醇制劑說(shuō)明書進(jìn)行修訂。現(xiàn)將有關(guān)事項(xiàng)公告如下：

一、本品的上市許可持有人應(yīng)依據(jù)《藥品注冊(cè)管理辦法》等有關(guān)規(guī)定，按照氟哌啶醇制劑說(shuō)明書修訂要求（見(jiàn)附件），提出修訂說(shuō)明書的補(bǔ)充申請(qǐng)，于2021年6月14日前報(bào)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心或省級(jí)藥品監(jiān)管部門備案。

修訂內(nèi)容涉及藥品標(biāo)簽的，應(yīng)當(dāng)一并進(jìn)行修訂；說(shuō)明書及標(biāo)簽其他內(nèi)容應(yīng)當(dāng)與原批準(zhǔn)內(nèi)容一致。在備案之日起生產(chǎn)的藥品，不得繼續(xù)使用原藥品說(shuō)明書。藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)在備案后9個(gè)月內(nèi)對(duì)所有已出廠的藥品說(shuō)明書及標(biāo)簽予以更換。

二、藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)對(duì)新增不良反應(yīng)發(fā)生機(jī)制開展深入研究，采取有效措施做好使用和安全性問(wèn)題的宣傳培訓(xùn)，涉及用藥安全的內(nèi)容變更要立即以適當(dāng)方式通知藥品經(jīng)營(yíng)和使用單位，指導(dǎo)醫(yī)師、藥師合理用藥。

三、臨床醫(yī)師、藥師應(yīng)當(dāng)仔細(xì)閱讀氟哌啶醇制劑說(shuō)明書的修訂內(nèi)容，在選擇用藥時(shí)，應(yīng)當(dāng)根據(jù)新修訂說(shuō)明書進(jìn)行充分的獲益/風(fēng)險(xiǎn)分析。

四、患者用藥前應(yīng)當(dāng)仔細(xì)閱讀說(shuō)明書，應(yīng)嚴(yán)格遵醫(yī)囑用藥。

五、省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)督促行政區(qū)域內(nèi)本品的藥品上市許可持有人按要求做好相應(yīng)說(shuō)明書修訂和標(biāo)簽、說(shuō)明書更換工作，對(duì)違法違規(guī)行為依法嚴(yán)厲查處。

特此公告。

國(guó)家藥監(jiān)局2021年3月15日

氟哌啶醇片說(shuō)明書修訂要求

一、增加警示語(yǔ)，包括以下內(nèi)容：

使用抗精神病藥治療患有癡呆相關(guān)精神病性障礙的老年患者，會(huì)增加死亡的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)在服用非典型抗精神病藥物治療患有癡呆相關(guān)精神病性障礙的患者中進(jìn)行的17項(xiàng)安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)（平均治療時(shí)間10周）的分析發(fā)現(xiàn)，藥物治療組患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)為安慰劑對(duì)照組的1.6—1.7倍。在一項(xiàng)典型的10周對(duì)照臨床試驗(yàn)中，藥物治療組的死亡率約為4.5%，安慰劑對(duì)照組約為2.6%。雖然死亡原因各異，但是大多數(shù)死于心血管?。ㄈ缧乃ァ⑩溃┗蚋腥荆ㄈ绶窝祝?。觀察性研究表明，與非典型抗精神病藥物類似，使用典型抗精神病藥物也會(huì)增加死亡率。在觀察性研究中死亡率增加的結(jié)果可能是使用抗精神病藥物的某些患者的特征還不明確。氟哌啶醇片未被批準(zhǔn)用于治療癡呆相關(guān)精神病性障礙。

二、【不良反應(yīng)】項(xiàng)應(yīng)包括：

1.心血管類反應(yīng)

已有服用氟哌啶醇導(dǎo)致心動(dòng)過(guò)速、高血壓，偶有心動(dòng)過(guò)緩、低血壓的報(bào)道。除了導(dǎo)致多形態(tài)的尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速的心電圖改變外，還出現(xiàn)了QT延長(zhǎng)和/或室性心律失常，這些癥狀在高劑量和易感患者中更易發(fā)生。

氟哌啶醇治療中，報(bào)道過(guò)猝死和意外死亡的病例，尚無(wú)法確定氟哌啶醇在所報(bào)告病例結(jié)果中所起的作用，但也不能排除氟哌啶醇引起死亡的可能性。此外，精神病患者在未接受氟哌啶醇治療或接受其他抗精神病藥物治療時(shí)，也可能會(huì)發(fā)生猝死和意外死亡。

2.神經(jīng)精神反應(yīng)

錐體外系反應(yīng)（EPS）

氟哌啶醇給藥期間的錐體外系反應(yīng)常有報(bào)道，通常發(fā)生在治療的最初幾天?？梢员憩F(xiàn)為有帕金森綜合征樣癥狀、靜坐不能或急性肌張力障礙（包括角弓反張和動(dòng)眼神經(jīng)危象）。一旦在服用低劑量時(shí)發(fā)生這些癥狀，那么在高劑量下更易發(fā)生上述癥狀及癥狀更嚴(yán)重的可能性更大。這些癥狀可以通過(guò)減少劑量或給予抗帕金森藥物，如甲磺酸苯扎托品或鹽酸苯海索來(lái)控制。值得注意的是，已報(bào)道過(guò)持續(xù)性錐體外系反應(yīng)，在這種情況下需停藥。

肌張力障礙

類效應(yīng)：肌張力異常的癥狀，表現(xiàn)為肌肉群的收縮異常延長(zhǎng)，在藥物治療開始的幾天可能發(fā)生在那些易受影響的患者身上。肌張力障礙癥狀包括：頸部肌肉痙攣，有時(shí)表現(xiàn)為漸進(jìn)性喉嚨發(fā)緊、吞咽困難、呼吸困難和/或舌突出。一旦在服用低劑量第一代抗精神病藥物時(shí)發(fā)生上述癥狀，那么在高劑量下更易發(fā)生上述癥狀及癥狀更嚴(yán)重的可能性更大。在年紀(jì)較輕的男性人群中觀察到其發(fā)生急性肌張力異常的風(fēng)險(xiǎn)升高。

戒斷癥狀

通常，接受短期治療的患者，可以突然停用抗精神病藥物。然而，一些需接受維持治療的患者，在突然停藥后會(huì)出現(xiàn)短暫的運(yùn)動(dòng)障礙癥狀。在某些情況下，除持續(xù)時(shí)間外，運(yùn)動(dòng)障礙與下文“遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙”項(xiàng)下描述的綜合征難以區(qū)分。目前尚不清楚逐步停用抗精神病藥物是否會(huì)降低戒斷癥狀的發(fā)生率，但在獲得更多證據(jù)之前，建議逐步停用氟哌啶醇。

遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙

與所有抗精神病藥物一樣，氟哌啶醇與持續(xù)性運(yùn)動(dòng)障礙有關(guān)。遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙是一種潛在的不可逆轉(zhuǎn)的、不自主的運(yùn)動(dòng)障礙綜合征，可能出現(xiàn)在一些長(zhǎng)期治療的患者身上，也可能發(fā)生在藥物治療中斷后。接受高劑量治療的老年患者（尤其是女性），其風(fēng)險(xiǎn)似乎更大。這些癥狀是持續(xù)性的，且對(duì)于某些患者是不可逆轉(zhuǎn)的。該綜合征以舌、面、口、頜的節(jié)律性不自主運(yùn)動(dòng)為特征（如舌突出、臉頰腫脹、口皺、咀嚼運(yùn)動(dòng)）。有時(shí)可能伴隨著肢體和軀干的不自主運(yùn)動(dòng)。

目前尚無(wú)確切的方法來(lái)治療遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙；抗帕金森藥物通常不能緩解該綜合征的癥狀。如果出現(xiàn)遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的癥狀，建議停止服用所有的抗精神病藥物。如恢復(fù)治療，或調(diào)整劑量，或改用其他抗精神病藥物治療，可能會(huì)掩蓋遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的癥狀。

據(jù)報(bào)道，舌頭微小的蠕動(dòng)可能是遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的早期征兆，如果此時(shí)停藥，則可能不會(huì)發(fā)展為完全綜合征。

其他神經(jīng)精神反應(yīng)

失眠、煩躁、焦慮、興奮、激越、坐立不安、吞咽困難、食欲不振、鎮(zhèn)靜、困倦、抑郁、嗜睡、頭痛、神志不清、譫妄、眩暈、震顫、驚厥、癲癇大發(fā)作、NMS、精神病癥狀惡化，包括幻覺(jué)和緊張性行為狀態(tài)（這些狀態(tài)可能與抗膽堿藥物的戒斷和/或治療有關(guān)）。

3.免疫系統(tǒng)反應(yīng)

過(guò)敏反應(yīng)。

4.血液和淋巴系統(tǒng)反應(yīng)

輕微且短暫的白細(xì)胞減少和白細(xì)胞增多、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)輕微減少、貧血、淋巴細(xì)胞增多、中性粒細(xì)胞減少癥、血小板減少癥、全血細(xì)胞減少癥。

5.肝臟類反應(yīng)

黃疸、肝功能檢查異常、膽汁淤積。

6.皮膚及皮下組織類反應(yīng)

皮疹、瘙癢、出汗、痤瘡、光過(guò)敏、脫發(fā)、多形性紅斑、剝脫性皮炎。

7.內(nèi)分泌系統(tǒng)反應(yīng)

高催乳素血癥

8.代謝及營(yíng)養(yǎng)障礙類反應(yīng)

血糖異常、低鈉血癥、體重增加。

9.胃腸系統(tǒng)反應(yīng)

口干、厭食、便秘、腹瀉、多涎、消化不良、惡心、嘔吐、唾液分泌增多。

10.腎臟及泌尿系統(tǒng)反應(yīng)

尿潴留。

11.呼吸系統(tǒng)、胸及縱膈反應(yīng)

呼吸困難、喉水腫、喉痙攣、支氣管痙攣和呼吸深度增加。

12.眼器官反應(yīng)

視覺(jué)障礙、視力模糊、白內(nèi)障、視網(wǎng)膜病變。

13.妊娠期、產(chǎn)褥期和圍產(chǎn)期狀況

新生兒戒斷綜合征。

14.全身性反應(yīng)

乏力、水腫、發(fā)熱、熱休克。

15.生殖系統(tǒng)和乳腺反應(yīng)

痛經(jīng)、乳房不適、溢乳、乳房腫脹、乳腺痛、月經(jīng)不規(guī)律、閉經(jīng)、男性乳房女性化、陽(yáng)痿、陰莖勃起異常、性功能障礙、性欲增加。

16.其他

據(jù)報(bào)道，一名患有瓜氨酸血癥（一種遺傳性氨排泄障礙）的五歲半兒童，在使用氟哌啶醇后，出現(xiàn)了高氨血癥。

三、【禁忌】項(xiàng)應(yīng)包括：

基底神經(jīng)節(jié)病變、帕金森病、帕金森綜合征、嚴(yán)重中樞神經(jīng)抑制狀態(tài)者、骨髓抑制、青光眼、重癥肌無(wú)力及對(duì)本品及所含成分過(guò)敏者。

四、【注意事項(xiàng)】項(xiàng)應(yīng)包括：

1.增加患有癡呆相關(guān)精神病的老年患者的死亡率

使用抗精神病藥治療患有癡呆相關(guān)精神病性障礙的老年患者，會(huì)增加死亡的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)在服用非典型抗精神病藥物治療患有癡呆相關(guān)精神病性障礙的患者中進(jìn)行的17項(xiàng)安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)（平均治療時(shí)間10周）的分析發(fā)現(xiàn)，藥物治療組患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)為安慰劑對(duì)照組的1.6-1.7倍。在一項(xiàng)典型的10周對(duì)照臨床試驗(yàn)中，藥物治療組的死亡率約為4.5%，安慰劑對(duì)照組約為2.6%。雖然死亡原因各異，但是大多數(shù)死于心血管?。ㄈ缧乃ァ⑩溃┗蚋腥荆ㄈ绶窝祝?。觀察性研究表明，與非典型抗精神病藥物類似，使用典型抗精神病藥物也會(huì)增加死亡率。在觀察性研究中死亡率增加的結(jié)果可能是使用抗精神病藥物的某些患者的特征還不明確。氟哌啶醇未被批準(zhǔn)用于治療癡呆相關(guān)精神病性障礙。

2.心血管類反應(yīng)

氟哌啶醇治療的患者中，已發(fā)生猝死、QT延長(zhǎng)和尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速的病例報(bào)告。服用高于推薦劑量的氟哌啶醇，會(huì)使QT延長(zhǎng)和尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速的風(fēng)險(xiǎn)增加。即使在沒(méi)有誘發(fā)因素的情況下亦有病例報(bào)告，建議在治療其他QT延長(zhǎng)病癥（包括電解質(zhì)紊亂[特別是低鉀血癥和低鎂血癥]，服用已知可延長(zhǎng)QT的藥物，潛在的心率異常，甲狀腺功能減退和家族性長(zhǎng)QT綜合征）時(shí)，應(yīng)特別謹(jǐn)慎。

與其他精神安定藥一樣，氟哌啶醇有可能引起罕見(jiàn)的QT間期延長(zhǎng)。因此，氟哌啶醇禁用于臨床顯著心臟疾病患者，如近期發(fā)生的急性心肌梗死、失代償性心力衰竭、使用IA類和III類抗心律失常藥物治療的心律失常、QTc間期延長(zhǎng)、室性心律失常或尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速病史、臨床顯著心動(dòng)過(guò)緩、二度或三度心臟傳導(dǎo)阻滯和未校正的低鉀血癥。氟哌啶醇不應(yīng)與其他延長(zhǎng)QT間期的藥物合并使用。

在一些非典型抗精神病藥物治療癡呆人群的隨機(jī)安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中，觀察到腦血管不良事件的風(fēng)險(xiǎn)增加約3倍。這種風(fēng)險(xiǎn)增加的機(jī)制尚不清楚。對(duì)于其他抗精神病藥物或其他患者人群，不能排除風(fēng)險(xiǎn)增加。有卒中危險(xiǎn)因素的患者應(yīng)慎用氟哌啶醇。

建議在肌內(nèi)給藥前進(jìn)行基線ECG檢查。治療期間，必須評(píng)估所有患者是否需要對(duì)QT間期延長(zhǎng)和室性心律失常進(jìn)行ECG監(jiān)測(cè)。

治療期間，如果QT間期延長(zhǎng)，建議減量，但如果QT間期超過(guò)500ms，則必須停用氟哌啶醇。

3.遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙

在抗精神病藥物治療的患者中，可能出現(xiàn)遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙綜合征。雖然該綜合征似乎在老年人中患病率最高（尤其是老年婦女），但在抗精神病藥物治療初期時(shí)，難以依靠患病率估算來(lái)預(yù)測(cè)哪些患者可能患上該綜合征?？咕癫∷幬镌谝疬t發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的可能性方面是否存在差異，目前尚不清楚。

遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙綜合征的危險(xiǎn)性和發(fā)生率隨療程和累積劑量的增加而增加，并且是不可逆的。但少數(shù)病例在使用小劑量、短療程治療時(shí)，也可發(fā)生遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙綜合征。

目前，尚無(wú)確切的方法來(lái)治療遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙綜合征，但停藥后，該綜合征可部分或全部得到緩解?？咕癫∷幬镏委煴旧砜梢砸种疲ɑ虿糠忠种疲┻t發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙綜合征的體征和癥狀，從而掩蓋了其病程。對(duì)遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙綜合征的長(zhǎng)期病程癥狀抑制的作用機(jī)制尚不明確。

鑒于這些考慮，處方抗精神病藥物時(shí)應(yīng)盡可能減少遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙綜合征的發(fā)生。一般只對(duì)以下患有慢性疾病的患者給予慢性抗精神病藥物治療，1）已知對(duì)抗精神病藥有反應(yīng)，2）無(wú)其他同樣有效、但潛在危害更小的治療方法。對(duì)于需要長(zhǎng)期治療的患者，要盡可能使用最低的劑量和最短的療程來(lái)獲得滿意的臨床療效。如需繼續(xù)治療則應(yīng)定期評(píng)估。

服用抗精神病藥物的患者，如出現(xiàn)遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的癥狀和體征，可考慮中斷治療。但是有些患者可能仍需繼續(xù)抗精神病藥治療。

4.神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征（NMS）

NMS是一種潛在的、可致生命危險(xiǎn)的疾病，可由抗精神病藥物所致。臨床表現(xiàn)為高熱、肌肉強(qiáng)直、精神狀態(tài)改變（包括緊張性精神癥狀）和自主神經(jīng)失調(diào)（脈率不齊或血壓不穩(wěn)、心動(dòng)過(guò)速、發(fā)汗和心律失常）。其他體征可能包括肌酸磷酸激酶升高、肌紅蛋白尿（橫紋肌溶解癥）和急性腎功能衰竭。

NMS的診斷評(píng)估較復(fù)雜。在給出診斷時(shí)，要與嚴(yán)重的內(nèi)科疾?。ㄈ绶窝?、系統(tǒng)性感染等）和未治療或未經(jīng)充分治療的錐體外系反應(yīng)（EPS）的癥狀和體征區(qū)分開來(lái)。另外，也要與中樞抗副交感神經(jīng)作用的毒性反應(yīng)、熱休克、藥物熱和原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病區(qū)分開來(lái)。

NMS的處理包括：1）立即停用抗精神病藥物和其他對(duì)同期治療不必要的藥物，2）加強(qiáng)對(duì)癥治療和臨床監(jiān)測(cè)，3）對(duì)其他嚴(yán)重并發(fā)癥進(jìn)行特殊處理。對(duì)不嚴(yán)重的NMS是否要進(jìn)行特殊處理，目前尚未達(dá)成共識(shí)。

如果患者在NMS康復(fù)后仍需要抗精神病藥物治療，應(yīng)慎重考慮，并應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，以防復(fù)發(fā)。

據(jù)報(bào)道，應(yīng)用氟哌啶醇時(shí)，出現(xiàn)與上述綜合征無(wú)關(guān)的高燒和熱休克。

5.跌倒

氟哌啶醇可引起嗜睡、體位性低血壓、運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)不穩(wěn)定，這可能導(dǎo)致跌倒，從而導(dǎo)致骨折或其他損傷。對(duì)于自身疾病、癥狀或用藥可能加劇上述影響的患者，在開始抗精神病藥物治療時(shí)應(yīng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，并在患者長(zhǎng)期使用抗精神病藥物治療中反復(fù)進(jìn)行評(píng)估。

6.其他

錐體外系癥狀。不建議將抗膽堿能型的抗帕金森病藥物作為管理錐體外系癥狀的常規(guī)處方預(yù)防措施。

應(yīng)定期檢查肝功能。

在使用包括氟哌啶醇在內(nèi)的抗精神病藥物之后出現(xiàn)了很多支氣管肺炎病例，其中一些是致命性的。據(jù)推測(cè)，由于中樞抑制引起的嗜睡和渴覺(jué)降低可能導(dǎo)致脫水，血液濃縮和肺通氣減少。一旦發(fā)現(xiàn)有上述癥狀和體征，尤其是老年人，應(yīng)及時(shí)就醫(yī)治療。

在接受化學(xué)藥物治療的患者中，有報(bào)道過(guò)血清膽固醇降低和/或皮膚和眼部變化，氟哌啶醇尚未出現(xiàn)上述報(bào)道。

氟哌啶醇可能損害特殊作業(yè)（例如操作機(jī)器或駕駛機(jī)動(dòng)車輛）所需的心理和/或身體能力。需對(duì)病人給予相應(yīng)警告。

由于可能的疊加效應(yīng)和低血壓，應(yīng)避免氟哌啶醇與酒精同時(shí)使用。

7.白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少和粒細(xì)胞缺乏

在抗精神病藥物（包括氟哌啶醇）的臨床試驗(yàn)和上市后研究中，報(bào)道了白細(xì)胞減少/中性粒細(xì)胞減少的病例，也有粒細(xì)胞缺乏癥（包括致命病例）的報(bào)道。

引起白細(xì)胞減少/中性粒細(xì)胞減少的風(fēng)險(xiǎn)性因素包括：已有的低白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）和誘導(dǎo)白細(xì)胞減少/中性粒細(xì)胞減少的藥物史?；加械桶准?xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）或服用誘導(dǎo)白細(xì)胞減少/中性粒細(xì)胞減少藥物的患者，在用藥后的前幾個(gè)月應(yīng)經(jīng)常監(jiān)測(cè)其全血細(xì)胞計(jì)數(shù)（CBC），在沒(méi)有其他致病因素時(shí)，一旦出現(xiàn)白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）下降，應(yīng)立即停用氟哌啶醇。

對(duì)中性粒細(xì)胞減少的患者，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)其發(fā)燒或其他感染跡象，并及時(shí)救治。嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少（絕對(duì)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<1000 / mm 3）患者應(yīng)停用氟哌啶醇，直至白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）恢復(fù)正常。

氟哌啶醇應(yīng)謹(jǐn)慎用于以下患者：

嚴(yán)重的心血管疾病，可能出現(xiàn)短暫的低血壓和/或心絞痛加重。發(fā)生低血壓時(shí)應(yīng)使用血管加壓素，避免使用腎上腺素，因氟哌啶醇可能有逆轉(zhuǎn)腎上腺素能的作用，并進(jìn)一步降壓。相反，應(yīng)使用間羥胺、去氧腎上腺素或去甲腎上腺素。

有癲癇發(fā)作史或腦電圖異常，需接受抗癲癇藥物治療的患者，因氟哌啶醇可降低驚厥閾值，必要時(shí)，應(yīng)同時(shí)給予適當(dāng)?shù)目贵@厥治療。

嗜鉻細(xì)胞瘤患者。

藥物引起的急性中樞抑制、癲癇患者。

肝功能損害、肺功能不全、腎功能不全、尿潴留。

青光眼患者。

如需同時(shí)服用抗帕金森藥物，由于排泄率的差異，停用氟哌啶醇后，還需要繼續(xù)服用抗帕金森藥物，如兩者同時(shí)停用，可能會(huì)出現(xiàn)錐體外系反應(yīng)。切記，當(dāng)抗膽堿能藥物（包括抗帕金森藥物）與氟哌啶醇同時(shí)給藥時(shí)，可能使眼壓增高。

與其他抗精神病藥類似，氟哌啶醇可增強(qiáng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）抑制劑的作用，如麻醉劑、阿片類藥物和酒精。

一項(xiàng)對(duì)12名精神分裂癥患者同時(shí)給予氟哌啶醇和利福平的研究中，血漿中氟哌啶醇水平平均下降70%，簡(jiǎn)明精神病評(píng)定量表的平均得分較基線有所提高。另外5名給予氟哌啶醇和利福平治療的精神分裂癥患者中，停用利福平使氟哌啶醇濃度平均增加3.3倍。因此，接受氟哌啶醇治療的患者若給予或停用利福平時(shí)，需仔細(xì)監(jiān)測(cè)臨床狀態(tài)。

氟哌啶醇用于治療周期性紊亂躁狂癥時(shí)，情緒可能會(huì)迅速轉(zhuǎn)為抑郁。

當(dāng)用于控制周期性障礙中的躁狂時(shí)，可能存在快速的情緒波動(dòng)至抑郁。同時(shí)接受抗精神病藥物治療的甲狀腺毒癥患者可能發(fā)生重度神經(jīng)毒性（僵直、無(wú)法行走或說(shuō)話）。

抗精神病藥物會(huì)提高催乳素水平，長(zhǎng)期服用導(dǎo)致催乳素水平持續(xù)升高。組織培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)表明，約三分之一的人乳腺癌是催乳素依賴型的，開具處方時(shí)需考慮病人之前是否患有乳腺癌。雖然已有諸如溢乳，閉經(jīng)，男性乳房女性化和陽(yáng)痿等病例的報(bào)告，但對(duì)大多數(shù)患者來(lái)說(shuō)，尚不清楚血清催乳素水平升高的臨床意義。嚙齒動(dòng)物研究中發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期服用抗精神病藥物后乳腺腫瘤增多。迄今為止，無(wú)論是臨床研究還是流行病學(xué)研究，均未發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期服用抗精神病藥物與乳腺腫瘤發(fā)生有關(guān)；現(xiàn)有證據(jù)有限，目前尚無(wú)定論。

五、【藥物相互作用】項(xiàng)應(yīng)包括：

1.已知為CYP2D6慢代謝者的患者以及使用細(xì)胞色素P450抑制劑期間應(yīng)慎用氟哌啶醇。

2. 本品與阿普唑侖、氟伏沙明、茚地那韋、伊曲康唑、酮康唑、奈法唑酮，泊沙康唑、沙奎那韋、維拉帕米、伏立康唑、安非他酮、氯丙嗪、度洛西汀、帕羅西汀、異丙嗪、奎尼丁、舍曲林、文拉法辛、氟西汀、利托那韋、丁螺環(huán)酮合用，可使氟哌啶醇的血藥濃度增加。

3.本品與卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英、利福平、圣約翰草（貫葉連翹)合用，可使本品的血藥濃度降低，效應(yīng)減弱。

4.本品與巴比妥或其它抗驚厥藥合用時(shí)：可改變癲癇的發(fā)作形式；不能使抗驚厥藥增效。

5.本品與鋰鹽合用時(shí)，需注意觀察神經(jīng)毒性與腦損傷。

在少數(shù)接受鋰和氟哌啶醇聯(lián)合治療的患者中，發(fā)生了腦病綜合征（特征為虛弱、嗜睡、發(fā)熱、顫抖和神志不清、錐體外系癥狀、白細(xì)胞增多、血清酶升高、BUN和FBS），繼之發(fā)生不可逆的腦損傷。這些事件與鋰和氟哌啶醇聯(lián)合用藥之間的因果關(guān)系尚不明確。但是，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)接受聯(lián)合用藥患者的神經(jīng)毒性的早期癥狀，如果出現(xiàn)這種癥狀，應(yīng)立即停止治療。

6.本品與三環(huán)類抗抑郁藥（如丙咪嗪、地昔帕明）合用，會(huì)增加后者的血藥濃度。

7.本品與苯丙胺、左旋多巴和其他多巴胺受體激動(dòng)劑合用，可降低后者的作用。

8.本品與抗高血壓藥物合用時(shí)，可產(chǎn)生嚴(yán)重低血壓。

9.本品與腎上腺素能類藥物合用，由于阻斷了α受體，使β受體的活動(dòng)占優(yōu)勢(shì)，可導(dǎo)致血壓下降。本品可拮抗擬交感神經(jīng)藥物（如安非他明等興奮劑）的作用，并逆轉(zhuǎn)阻斷腎上腺素的藥物（如胍乙啶）的降血壓作用。

10.本品與抗膽堿藥物合用時(shí)，有可能使眼壓增高。

11.本品與甲基多巴合用，可產(chǎn)生意識(shí)障礙、思維遲緩、定向障礙。

12.本品與可引起電解質(zhì)失衡的藥物可能會(huì)增加室性心律失常的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)避免使用利尿劑，特別是引起低鉀血癥的利尿劑，但必要時(shí)首選保鉀利尿劑。

13.本品與乙醇或其他中樞神經(jīng)抑制藥（包括催眠藥、鎮(zhèn)靜劑或強(qiáng)效鎮(zhèn)痛藥）合用，中樞抑制作用增強(qiáng)。

14.飲茶或咖啡可減低本品的吸收，降低療效。

六、【藥物過(guò)量】項(xiàng)應(yīng)包括：

1.臨床表現(xiàn)

通常，過(guò)量使用的癥狀是已知的藥理作用和不良反應(yīng)的放大，其中最突出的是：1）嚴(yán)重的錐體外系反應(yīng)，2）低血壓，3）鎮(zhèn)靜。患者會(huì)出現(xiàn)昏迷伴隨呼吸抑制和低血壓，嚴(yán)重至足以產(chǎn)生休克樣狀態(tài)。錐體外系反應(yīng)表現(xiàn)為肌肉無(wú)力或僵硬，以及全身性或局部震顫，分別表現(xiàn)為無(wú)動(dòng)靜型或震顫型。由于意外過(guò)量，2歲兒童發(fā)生高血壓而不是低血壓。應(yīng)考慮與尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速相關(guān)的心電圖變化的風(fēng)險(xiǎn)。

2.治療

應(yīng)立即進(jìn)行胃灌洗或催吐，然后給予活性炭。由于沒(méi)有特效的拮抗劑，主要采用支持療法。必須通過(guò)使用口咽氣道或氣管插管建立通暢氣道，長(zhǎng)時(shí)間昏迷情況下，通過(guò)氣管造口術(shù)建立通暢氣道。呼吸抑制可通過(guò)人工呼吸和機(jī)械呼吸器來(lái)緩解。低血壓和循環(huán)衰竭可通過(guò)靜脈注射體液、血漿或濃縮白蛋白以及血管加壓劑（如間羥胺、去氧腎上腺素和去甲腎上腺素）來(lái)緩解，應(yīng)避免使用腎上腺素。若發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的錐體外系反應(yīng)，應(yīng)給予抗帕金森藥物治療。監(jiān)測(cè)心電圖和生命體征，特別是QT延長(zhǎng)或心律失常的體征，應(yīng)持續(xù)監(jiān)測(cè)直至心電圖正常。嚴(yán)重心律失常應(yīng)采取適當(dāng)?shù)目剐穆墒С４胧?/p>

氟哌啶醇注射劑說(shuō)明書修訂要求

一、增加警示語(yǔ)，應(yīng)包括以下內(nèi)容：

使用抗精神病藥治療患有癡呆相關(guān)精神病性障礙的老年患者，會(huì)增加死亡的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)在服用非典型抗精神病藥物治療患有癡呆相關(guān)精神病性障礙的患者中進(jìn)行的17項(xiàng)安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)（平均治療時(shí)間10周）的分析發(fā)現(xiàn)，藥物治療組患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)為安慰劑對(duì)照組的1.6-1.7倍。在一項(xiàng)典型的10周對(duì)照臨床試驗(yàn)中，藥物治療組的死亡率約為4.5%，安慰劑對(duì)照組約為2.6%。雖然死亡原因各異，但是大多數(shù)死于心血管?。ㄈ缧乃ァ⑩溃┗蚋腥荆ㄈ绶窝祝?。觀察性研究表明，與非典型抗精神病藥物類似，使用典型抗精神病藥物也會(huì)增加死亡率。在觀察性研究中死亡率增加的結(jié)果可能是使用抗精神病藥物的某些患者的特征還不明確。氟哌啶醇注射劑未被批準(zhǔn)用于治療癡呆相關(guān)精神病性障礙。

二、【不良反應(yīng)】項(xiàng)應(yīng)包括：

（一）臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)

284例患者參加了氟哌啶醇（口服制劑，2~20 mg/日）的3項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)；2項(xiàng)試驗(yàn)治療精神分裂癥，1項(xiàng)治療雙相情感障礙。

1295例患者參加了16項(xiàng)氟哌啶醇（注射劑或口服制劑，1~45mg/日）治療精神分裂癥的雙盲、活性藥物對(duì)照臨床試驗(yàn)。

基于匯總的安全性數(shù)據(jù)，這些雙盲安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中氟哌啶醇治療患者最常見(jiàn)的不良反應(yīng)（≥5%）為：錐體外系疾病、運(yùn)動(dòng)機(jī)能亢進(jìn)、震顫、張力亢進(jìn)、肌張力障礙和嗜睡。

口服氟哌啶醇的雙盲安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中報(bào)告的發(fā)生率≥1%的不良反應(yīng)

在3項(xiàng)口服制劑的雙盲、平行、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中，氟哌啶醇治療患者中發(fā)生率≥1% 且高于安慰劑的不良反應(yīng)見(jiàn)下表1。

表1雙盲、平行安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中≥1%治療患者發(fā)生的不良反應(yīng)

注射或口服氟哌啶醇的雙盲、安慰劑或活性藥物對(duì)照臨床試驗(yàn)中報(bào)告的其他不良反應(yīng)：

氟哌啶醇治療患者報(bào)告的下列其他不良反應(yīng)見(jiàn)注射或口服制劑的雙盲、活性藥物對(duì)照臨床試驗(yàn)，或在口服制劑的雙盲、平行、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中，發(fā)生率<1%。

心臟疾?。盒膭?dòng)過(guò)速。

內(nèi)分泌疾?。焊呙谌樗匮Y。

眼部疾?。阂暳δ：?。

檢查：體重增加。

肌肉骨骼和結(jié)締組織疾?。盒鳖i、牙關(guān)緊閉、肌肉僵硬、肌肉抽搐。

神經(jīng)系統(tǒng)疾病：靜坐不能、頭暈、運(yùn)動(dòng)障礙、運(yùn)動(dòng)功能減退、NMS、眼球震顫、動(dòng)眼危象、帕金森綜合征、鎮(zhèn)靜、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙。

精神疾病：性欲喪失，坐立不安。

生殖系統(tǒng)和乳腺疾?。洪]經(jīng)、溢乳、痛經(jīng)、勃起功能障礙、月經(jīng)過(guò)多、乳房不適。

皮膚和皮下組織疾?。吼畀彉悠つw反應(yīng)。

血管疾病：低血壓、體位性低血壓。

（二）上市后經(jīng)驗(yàn)

1.心血管類反應(yīng)

已有服用氟哌啶醇導(dǎo)致心動(dòng)過(guò)速、高血壓，偶有心動(dòng)過(guò)緩、低血壓的報(bào)道。除了導(dǎo)致多形態(tài)的尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速的心電圖改變外，還出現(xiàn)了QT延長(zhǎng)和/或室性心律失常，這些癥狀在高劑量和易感患者中更易發(fā)生。

氟哌啶醇治療中，報(bào)道過(guò)猝死和意外死亡的病例，尚無(wú)法確定氟哌啶醇在所報(bào)告病例結(jié)果中所起的作用，但也不能排除氟哌啶醇引起死亡的可能性。此外，精神病患者在未接受氟哌啶醇治療或接受其他抗精神病藥物治療時(shí)，也可能會(huì)發(fā)生猝死和意外死亡。

2.神經(jīng)精神系統(tǒng)反應(yīng)

錐體外系癥狀（EPS）

氟哌啶醇給藥期間的錐體外系反應(yīng)常有報(bào)道，通常發(fā)生在治療的最初幾天?？梢员憩F(xiàn)為有帕金森綜合征樣癥狀、靜坐不能或急性肌張力障礙（包括角弓反張和動(dòng)眼神經(jīng)危象）。一旦在服用低劑量時(shí)發(fā)生這些癥狀，那么在高劑量下更易發(fā)生上述癥狀及癥狀更嚴(yán)重的可能性更大。這些癥狀可以通過(guò)減少劑量或給予抗帕金森藥物，如甲磺酸苯扎托品或鹽酸苯海索來(lái)控制。值得注意的是，已報(bào)道過(guò)持續(xù)性錐體外系反應(yīng)，在這種情況下需停藥。

肌張力障礙

類作用：在治療的最初幾天，易感的患者可能會(huì)出現(xiàn)癥狀性肌張力障礙，肌肉群長(zhǎng)時(shí)間異常收縮。肌張力障礙的癥狀包括：頸部肌肉的痙攣，有時(shí)發(fā)展為喉部肌肉緊縮，吞咽困難，胸悶，呼吸困難，和/或伸舌。雖然低劑量治療時(shí)也可能出現(xiàn)這些癥狀，但高效價(jià)的藥物治療的患者和第一代抗精神病藥物高劑量治療的患者中，肌張力障礙的發(fā)生率更高也更嚴(yán)重。男性和年輕患者出現(xiàn)急性肌張力障礙的風(fēng)險(xiǎn)更高。

撤藥性急性運(yùn)動(dòng)障礙

一般來(lái)說(shuō)，抗精神病藥短期治療的患者突然停藥沒(méi)有問(wèn)題。然而，一些長(zhǎng)期維持治療的患者突然停藥后會(huì)出現(xiàn)短暫性運(yùn)動(dòng)障礙。在某些情況下，除了時(shí)間長(zhǎng)短不同以外，很難將這些運(yùn)動(dòng)障礙與下面將要介紹的“遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙”區(qū)分開。雖然氟哌啶醇注射液的長(zhǎng)效性能為逐漸停藥做了充分準(zhǔn)備，但是逐漸停用抗精神病藥物是否能減少撤藥性急性運(yùn)動(dòng)障礙的發(fā)生率尚不可知。

遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙

與所有的抗精神病藥物一樣，氟哌啶醇也與持續(xù)性運(yùn)動(dòng)障礙有關(guān)。遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙是一種由潛在的不可逆的，不自主的運(yùn)動(dòng)障礙組成的綜合征。氟哌啶醇注射液長(zhǎng)期治療的患者或者已經(jīng)停藥的患者都可能會(huì)出現(xiàn)遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙。該綜合征更多見(jiàn)于高劑量治療的老年患者，尤其是老年女性患者。

對(duì)于一些患者，這種癥狀可能持續(xù)性存在，是不可逆的。該綜合征的特征是舌，臉，嘴或下巴有節(jié)律的不自主運(yùn)動(dòng)（例如伸舌，鼓腮，咂舌，咀嚼運(yùn)動(dòng)）。有時(shí)可伴有四肢和軀干的不自主運(yùn)動(dòng)。

遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的治療尚無(wú)特效藥；抗帕金森藥通常不能緩解該綜合征的癥狀。一旦出現(xiàn)遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，建議立即停用抗精神病藥。應(yīng)當(dāng)明確的是恢復(fù)原來(lái)的治療，或者增加藥物治療劑量，或者換用其他不同的抗精神病藥，都可能會(huì)掩蓋這種綜合征。

據(jù)報(bào)道，舌的細(xì)小顫動(dòng)可能是遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的早期征兆，此時(shí)如果及時(shí)停藥，該綜合征可能不會(huì)發(fā)展完全。

遲發(fā)性肌張力障礙

據(jù)報(bào)道，遲發(fā)性肌張力障礙與上述綜合征并不相關(guān)。遲發(fā)性肌張力障礙的特點(diǎn)是延遲性舞蹈病或肌張力障礙，往往是持續(xù)性的，并有可能成為不可逆的。

其他神經(jīng)精神反應(yīng)：

失眠、煩躁、焦慮、興奮、激越、坐立不安、吞咽困難、食欲不振、鎮(zhèn)靜、困倦、抑郁、嗜睡、頭痛、神志不清、譫妄、眩暈、震顫、驚厥、癲癇大發(fā)作、NMS、精神病癥狀惡化，包括幻覺(jué)和緊張性行為狀態(tài)（這些狀態(tài)可能與抗膽堿藥物的戒斷和/或治療有關(guān)）。

3．免疫系統(tǒng)反應(yīng)

過(guò)敏反應(yīng)、過(guò)敏樣反應(yīng)、過(guò)敏性休克。

4．血液和淋巴系統(tǒng)反應(yīng)

白細(xì)胞減少、白細(xì)胞增多、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、貧血、淋巴單核細(xì)胞增多、中性粒細(xì)胞減少、粒細(xì)胞缺乏癥、血小板減少、粒細(xì)胞減少、全血細(xì)胞減少癥。

5．肝膽系統(tǒng)反應(yīng)

黃疸、肝功能檢查異常、肝炎、膽汁淤積、急性肝衰竭。

6．皮膚及皮下組織反應(yīng)

皮疹、瘙癢、出汗、光敏反應(yīng)、脫發(fā)、血管性水腫、剝脫性皮炎、超敏反應(yīng)性血管炎。

7．內(nèi)分泌系統(tǒng)反應(yīng)

高催乳素血癥、抗利尿激素分泌異常。

8．代謝及營(yíng)養(yǎng)障礙類反應(yīng)

血糖異常、低鈉血癥、體重增加、體重減輕。

9．胃腸系統(tǒng)反應(yīng)

嘔吐、惡心、腹瀉、消化不良、便秘、口干、厭食、多涎。

10．腎臟和泌尿系統(tǒng)反應(yīng)

尿潴留。

11．呼吸、胸廓和縱膈反應(yīng)

胸悶、喉水腫、支氣管痙攣、喉痙攣、呼吸困難。

12．眼器官反應(yīng)

視物模糊、視力障礙、白內(nèi)障。

13．妊娠期、產(chǎn)褥期和圍產(chǎn)期狀況

新生兒戒斷綜合征。

14．全身性反應(yīng)

乏力、水腫、發(fā)熱、熱休克。

15．生殖系統(tǒng)和乳腺反應(yīng)

溢乳、閉經(jīng)、男子女性化乳房、月經(jīng)失調(diào)、閉經(jīng)、乳房不適、勃起功能障礙。

16．一般疾病和給藥部位情況

可引起注射局部紅腫、疼痛、硬結(jié)、面部水腫、體溫過(guò)高、體溫過(guò)低、步態(tài)障礙、猝死。

三、【禁忌】項(xiàng)應(yīng)包括：

基底神經(jīng)節(jié)病變、帕金森病、帕金森綜合征、嚴(yán)重中樞神經(jīng)抑制狀態(tài)者、骨髓抑制、青光眼、重癥肌無(wú)力、路易體癡呆者、進(jìn)行性核上性麻痹、已知QT間期延長(zhǎng)或先天性長(zhǎng)QT綜合征、近期發(fā)生過(guò)急性心肌梗死、失代償性心力衰竭、有室性心律失?；蚣舛伺まD(zhuǎn)性室性心動(dòng)過(guò)速病史、未校正的低鉀血癥及對(duì)本品及所含成分過(guò)敏者。

四、【注意事項(xiàng)】項(xiàng)應(yīng)包括：

1.增加患有癡呆相關(guān)精神病的老年患者的死亡率

使用抗精神病藥治療患有癡呆相關(guān)精神病性障礙的老年患者，會(huì)增加死亡的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)在服用非典型抗精神病藥物治療患有癡呆相關(guān)精神病性障礙的患者中進(jìn)行的17項(xiàng)安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)（平均治療時(shí)間10周）的分析發(fā)現(xiàn)，藥物治療組患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)為安慰劑對(duì)照組的1.6—1.7倍。在一項(xiàng)典型的10周對(duì)照臨床試驗(yàn)中，藥物治療組的死亡率約為4.5%，安慰劑對(duì)照組約為2.6%。雖然死亡原因各異，但是大多數(shù)死于心血管?。ㄈ缧乃?、猝死）或感染（如肺炎）。觀察性研究表明，與非典型抗精神病藥物類似，使用典型抗精神病藥物也會(huì)增加死亡率。在觀察性研究中死亡率增加的結(jié)果可能是使用抗精神病藥物的某些患者的特征還不明確。氟哌啶醇未被批準(zhǔn)用于治療癡呆相關(guān)精神病性障礙。

2.心血管類反應(yīng)

氟哌啶醇治療的患者中，已發(fā)生猝死、QT延長(zhǎng)和尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速的病例報(bào)告。服用高于推薦劑量的氟哌啶醇，會(huì)使QT延長(zhǎng)和尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速的風(fēng)險(xiǎn)增加。即使在沒(méi)有誘發(fā)因素的情況下亦有病例報(bào)告，建議在治療其他QT延長(zhǎng)病癥（包括電解質(zhì)紊亂[特別是低鉀血癥和低鎂血癥]、已知可延長(zhǎng)QT間期的藥物、潛在的心率異常、甲狀腺功能減退和家族性長(zhǎng)QT綜合征）時(shí)，應(yīng)特別謹(jǐn)慎。

與其他精神安定藥一樣，氟哌啶醇有可能引起罕見(jiàn)的QT間期延長(zhǎng)。因此，氟哌啶醇禁用于臨床顯著心臟疾病患者，如近期發(fā)生的急性心肌梗死、失代償性心力衰竭、使用IA類和III類抗心律失常藥物治療的心律失常、QTc間期延長(zhǎng)、室性心律失?；蚣舛伺まD(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速病史、臨床顯著心動(dòng)過(guò)緩、二度或三度心臟傳導(dǎo)阻滯和未校正的低鉀血癥。氟哌啶醇不應(yīng)與其他延長(zhǎng)QT間期的藥物合并使用。

在一些非典型抗精神病藥物治療癡呆人群的隨機(jī)安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中，觀察到腦血管不良事件的風(fēng)險(xiǎn)增加約3倍。這種風(fēng)險(xiǎn)增加的機(jī)制尚不清楚。對(duì)于其他抗精神病藥物或其他患者人群，不能排除風(fēng)險(xiǎn)增加。有卒中危險(xiǎn)因素的患者應(yīng)慎用氟哌啶醇。

建議在肌內(nèi)給藥前進(jìn)行基線ECG檢查。治療期間，必須評(píng)估所有患者是否需要對(duì)QT間期延長(zhǎng)和室性心律失常進(jìn)行ECG監(jiān)測(cè)。

治療期間，如果QT間期延長(zhǎng)，建議減量，但如果QT間期超過(guò)500ms，則必須停用氟哌啶醇。

如果靜脈給藥，必須對(duì)QT間期延長(zhǎng)和室性心律失常進(jìn)行連續(xù)ECG監(jiān)測(cè)。

3.遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙

在抗精神病藥物治療的患者中，可能出現(xiàn)遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙綜合征。雖然該綜合征似乎在老年人中患病率最高（尤其是老年婦女），但在抗精神病藥物治療初期時(shí)，難以依靠患病率估算來(lái)預(yù)測(cè)哪些患者可能患上該綜合征?？咕癫∷幬镌谝疬t發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的可能性方面是否存在差異，目前尚不清楚。

遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙綜合征的危險(xiǎn)性和發(fā)生率隨療程和累積劑量的增加而增加，并且是不可逆的。但少數(shù)病例在使用小劑量、短療程治療時(shí)，也可發(fā)生遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙綜合征。

目前，尚無(wú)確切的方法來(lái)治療遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙綜合征，但停藥后，該綜合征可部分或全部得到緩解?？咕癫∷幬镏委煴旧砜梢砸种疲ɑ虿糠忠种疲┻t發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙綜合征的體征和癥狀，從而掩蓋了其病程。對(duì)遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙綜合征的長(zhǎng)期病程癥狀抑制的作用機(jī)制尚不明確。

鑒于這些考慮，處方抗精神病藥物時(shí)應(yīng)盡可能減少遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙綜合征的發(fā)生。一般只對(duì)以下患有慢性疾病的患者給予慢性抗精神病藥物治療，1）已知對(duì)抗精神病藥有反應(yīng)，2）無(wú)其他同樣有效、但潛在危害更小的治療方法。對(duì)于需要長(zhǎng)期治療的患者，要盡可能使用最低的劑量和最短的療程來(lái)獲得滿意的臨床療效。如需繼續(xù)治療則應(yīng)定期評(píng)估。

服用抗精神病藥物的患者，如出現(xiàn)遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的癥狀和體征，可考慮中斷治療。但是有些患者可能仍需繼續(xù)抗精神病藥治療。

4.神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征（NMS）

NMS是一種潛在的、可致生命危險(xiǎn)的疾病，可由抗精神病藥物所致。臨床表現(xiàn)為高熱、肌肉強(qiáng)直、精神狀態(tài)改變（包括緊張性精神癥狀）和自主神經(jīng)失調(diào)（脈率不齊或血壓不穩(wěn)、心動(dòng)過(guò)速、發(fā)汗和心律失常）。其他體征可能包括肌酸磷酸激酶升高、肌紅蛋白尿（橫紋肌溶解癥）和急性腎功能衰竭。

NMS的診斷評(píng)估較復(fù)雜。在給出診斷時(shí)，要與嚴(yán)重的內(nèi)科疾病（如肺炎、系統(tǒng)性感染等）和未治療或未經(jīng)充分治療的錐體外系反應(yīng)（EPS）的癥狀和體征區(qū)分開來(lái)。另外，也要與中樞抗副交感神經(jīng)作用的毒性反應(yīng)、熱休克、藥物熱和原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病區(qū)分開來(lái)。

NMS的處理包括：1）立即停用抗精神病藥物和其他對(duì)同期治療不必要的藥物，2）加強(qiáng)對(duì)癥治療和臨床監(jiān)測(cè)，3）對(duì)其他嚴(yán)重并發(fā)癥進(jìn)行特殊處理。對(duì)不嚴(yán)重的NMS是否要進(jìn)行特殊處理，目前尚未達(dá)成共識(shí)。

如果患者在NMS康復(fù)后仍需要抗精神病藥物治療，應(yīng)慎重考慮，并應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，以防復(fù)發(fā)。

據(jù)報(bào)道，應(yīng)用氟哌啶醇時(shí)，出現(xiàn)與上述綜合征無(wú)關(guān)的高燒和熱休克。

5.跌倒

氟哌啶醇可引起嗜睡、體位性低血壓、運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)不穩(wěn)定，這可能導(dǎo)致跌倒，從而導(dǎo)致骨折或其他損傷。對(duì)于自身疾病、癥狀或用藥可能加劇上述影響的患者，在開始抗精神病藥物治療時(shí)應(yīng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，并在患者長(zhǎng)期使用抗精神病治療中反復(fù)進(jìn)行評(píng)估。

6.其他

錐體外系癥狀。不建議將抗膽堿能型的抗帕金森病藥物作為管理錐體外系癥狀的常規(guī)處方預(yù)防措施。

在使用包括氟哌啶醇在內(nèi)的抗精神病藥物之后出現(xiàn)了很多支氣管肺炎病例，其中一些是致命性的。據(jù)推測(cè)，由于中樞抑制引起的嗜睡和渴覺(jué)降低可能導(dǎo)致脫水，血液濃縮和肺通氣減少。一旦發(fā)現(xiàn)有上述癥狀和體征，尤其是老年人，應(yīng)及時(shí)就醫(yī)治療。

由于氟哌啶醇經(jīng)肝臟代謝，建議在肝損害患者中使用初始計(jì)量的一半并謹(jǐn)慎監(jiān)測(cè)。應(yīng)定期檢查肝功能。

氟哌啶醇可能損害特殊作業(yè)（例如操作機(jī)器或駕駛機(jī)動(dòng)車輛）所需的心理和/或身體能力。需對(duì)病人給予相應(yīng)警告。

由于可能的疊加效應(yīng)和低血壓，應(yīng)避免氟哌啶醇與酒精同時(shí)使用。

注射液顏色變深或沉淀時(shí)禁止使用。

7.白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少和粒細(xì)胞缺乏

在抗精神病藥物（包括氟哌啶醇）的臨床試驗(yàn)和上市后研究中，報(bào)道了白細(xì)胞減少/中性粒細(xì)胞減少的病例，也有粒細(xì)胞缺乏癥（包括致命病例）的報(bào)道。

引起白細(xì)胞減少/中性粒細(xì)胞減少的風(fēng)險(xiǎn)性因素包括：已有的低白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）和誘導(dǎo)白細(xì)胞減少/中性粒細(xì)胞減少的藥物史。患有低白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）或服用誘導(dǎo)白細(xì)胞減少/中性粒細(xì)胞減少藥物的患者，在用藥后的前幾個(gè)月應(yīng)經(jīng)常監(jiān)測(cè)其全血細(xì)胞計(jì)數(shù)（CBC），在沒(méi)有其他致病因素時(shí)，一旦出現(xiàn)白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）下降，應(yīng)立即停用氟哌啶醇。

對(duì)中性粒細(xì)胞減少的患者，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)其發(fā)燒或其他感染跡象，并及時(shí)救治。嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少（絕對(duì)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<1000 / mm 3）患者應(yīng)停用氟哌啶醇，直至白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）恢復(fù)正常。

8.撤藥后出現(xiàn)的運(yùn)動(dòng)障礙

一般而言，接受短期治療的患者突然停用抗精神病藥物未出現(xiàn)問(wèn)題。然而，一些接受維持治療的患者突然停藥后出現(xiàn)一過(guò)性運(yùn)動(dòng)障礙的體征。

氟哌啶醇應(yīng)謹(jǐn)慎用于以下患者：

嚴(yán)重的心血管疾病，可能出現(xiàn)短暫的低血壓和/或心絞痛加重。發(fā)生低血壓時(shí)應(yīng)使用血管加壓素，避免使用腎上腺素，因氟哌啶醇可能有逆轉(zhuǎn)腎上腺素能的作用，并進(jìn)一步降壓。相反，應(yīng)使用間羥胺、去氧腎上腺素或去甲腎上腺素。

接受抗驚厥藥物治療，有癲癇發(fā)作史或EEG異常。因?yàn)楸酒房赡芙档腕@厥閾值。如有指征，應(yīng)同時(shí)維持充分的抗驚厥治療。

已知為細(xì)胞色素P450（CYP）2D6弱代謝者和同時(shí)接受CYP3A4抑制劑的患者。

藥物引起的急性中樞抑制、癲癇患者。

肝功能損害、肺功能不全、腎功能不全、尿潴留患者。

青光眼患者。

如需同時(shí)服用抗帕金森藥物，由于排泄率的差異，停用氟哌啶醇后，還需要繼續(xù)服用抗帕金森藥物，如兩者同時(shí)停用，可能會(huì)出現(xiàn)錐體外系反應(yīng)。切記，當(dāng)抗膽堿能藥物（包括抗帕金森藥物）與氟哌啶醇同時(shí)給藥時(shí)，可能使眼壓增高。

與其他抗精神病藥類似，氟哌啶醇可增強(qiáng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）抑制劑的作用，如麻醉劑、阿片類藥物和酒精。

一項(xiàng)對(duì)12名精神分裂癥患者同時(shí)給予氟哌啶醇和利福平的研究中，血漿中氟哌啶醇水平平均下降70%，簡(jiǎn)明精神病評(píng)定量表的平均得分較基線有所提高。另外5名給予氟哌啶醇和利福平治療的精神分裂癥患者中，停用利福平使氟哌啶醇濃度平均增加3.3倍。因此，接受氟哌啶醇治療的患者若給予或停用利福平時(shí)，需仔細(xì)監(jiān)測(cè)臨床狀態(tài)。

氟哌啶醇用于治療周期性紊亂躁狂癥時(shí)，情緒可能會(huì)迅速轉(zhuǎn)為抑郁。

當(dāng)用于控制周期性障礙中的躁狂時(shí)，可能存在快速的情緒波動(dòng)至抑郁。同時(shí)接受抗精神病藥物治療的甲狀腺毒癥患者可能發(fā)生重度神經(jīng)毒性（僵直、無(wú)法行走或說(shuō)話）。

抗精神病藥物會(huì)提高催乳素水平，長(zhǎng)期服用導(dǎo)致催乳素水平持續(xù)升高。組織培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)表明，約三分之一的人乳腺癌是催乳素依賴型的，開具處方時(shí)需考慮病人之前是否患有乳腺癌。雖然已有諸如溢乳，閉經(jīng)，男性乳房女性化和陽(yáng)痿等病例的報(bào)告，但對(duì)大多數(shù)患者來(lái)說(shuō)，尚不清楚血清催乳素水平升高的臨床意義。嚙齒動(dòng)物研究中發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期服用抗精神病藥物后乳腺腫瘤增多。迄今為止，無(wú)論是臨床研究還是流行病學(xué)研究，均未發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期服用抗精神病藥物與乳腺腫瘤發(fā)生有關(guān)；現(xiàn)有證據(jù)有限，目前尚無(wú)定論。

五、【藥物相互作用】項(xiàng)應(yīng)包括：

1.已知為CYP2D6慢代謝者的患者以及使用細(xì)胞色素P450抑制劑期間應(yīng)慎用氟哌啶醇。

2.本品與阿普唑侖、氟伏沙明、茚地那韋、伊曲康唑、酮康唑、奈法唑酮，泊沙康唑、沙奎那韋、維拉帕米、伏立康唑、安非他酮、氯丙嗪、度洛西汀、帕羅西汀、異丙嗪、奎尼丁、舍曲林、文拉法辛、氟西汀、利托那韋、丁螺環(huán)酮合用，可使氟哌啶醇的血藥濃度增加。

3.本品與卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英、利福平、圣約翰草（貫葉連翹）合用，可使本品的血藥濃度降低，效應(yīng)減弱。

4.本品與巴比妥或其它抗驚厥藥合用時(shí)：可改變癲癇的發(fā)作形式；不能使抗驚厥藥增效。

5.本品與鋰鹽合用時(shí)，需注意觀察神經(jīng)毒性與腦損傷。

在少數(shù)接受鋰和氟哌啶醇聯(lián)合治療的患者中，發(fā)生了腦病綜合征（特征為虛弱、嗜睡、發(fā)熱、顫抖和神志不清、錐體外系癥狀、白細(xì)胞增多、血清酶升高、BUN和FBS），繼之發(fā)生不可逆的腦損傷。這些事件與鋰和氟哌啶醇聯(lián)合用藥之間的因果關(guān)系尚不明確。但是，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)接受聯(lián)合用藥患者的神經(jīng)毒性的早期癥狀，如果出現(xiàn)這種癥狀，應(yīng)立即停止治療。

6.本品與三環(huán)類抗抑郁藥（如丙咪嗪、地昔帕明）合用，會(huì)增加后者的血藥濃度。

7.本品與苯丙胺、左旋多巴和其他多巴胺受體激動(dòng)劑合用，可降低后者的作用。

8.本品與抗高血壓藥物合用時(shí)，可產(chǎn)生嚴(yán)重低血壓。

9.本品與腎上腺素能類藥物合用，由于阻斷了α受體，使β受體的活動(dòng)占優(yōu)勢(shì)，可導(dǎo)致血壓下降。本品可拮抗擬交感神經(jīng)藥物（如安非他明等興奮劑）的作用，并逆轉(zhuǎn)阻斷腎上腺素的藥物（如胍乙啶）的降血壓作用。

10.本品與抗膽堿藥物合用時(shí)，有可能使眼壓增高。

11.本品與甲基多巴合用，可產(chǎn)生意識(shí)障礙、思維遲緩、定向障礙。

12.本品與可引起電解質(zhì)失衡的藥物可能會(huì)增加室性心律失常的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)避免使用利尿劑，特別是引起低鉀血癥的利尿劑，但必要時(shí)首選保鉀利尿劑。

13.本品與乙醇或其他中樞神經(jīng)抑制藥（包括催眠藥、鎮(zhèn)靜劑或強(qiáng)效鎮(zhèn)痛藥）合用，中樞抑制作用增強(qiáng)。

14.飲茶或咖啡可減低本品的吸收，降低療效。

六、【藥物過(guò)量】項(xiàng)應(yīng)包括：

1.臨床表現(xiàn)

通常，過(guò)量使用的癥狀是已知的藥理作用和不良反應(yīng)的放大，其中最突出的是：1）嚴(yán)重的錐體外系反應(yīng)，2）低血壓，3）鎮(zhèn)靜?；颊邥?huì)出現(xiàn)昏迷伴隨呼吸抑制和低血壓，嚴(yán)重至足以產(chǎn)生休克樣狀態(tài)。錐體外系反應(yīng)表現(xiàn)為肌肉無(wú)力或僵硬，以及全身性或局部震顫，分別表現(xiàn)為無(wú)動(dòng)靜型或震顫型。由于意外過(guò)量，2歲兒童發(fā)生高血壓而不是低血壓。應(yīng)考慮與尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速相關(guān)的心電圖變化的風(fēng)險(xiǎn)。

2.治療

應(yīng)立即進(jìn)行胃灌洗或催吐，然后給予活性炭。由于沒(méi)有特效的拮抗劑，主要采用支持療法。必須通過(guò)使用口咽氣道或氣管插管建立通暢氣道，長(zhǎng)時(shí)間昏迷情況下，通過(guò)氣管造口術(shù)建立通暢氣道。呼吸抑制可通過(guò)人工呼吸和機(jī)械呼吸器來(lái)緩解。低血壓和循環(huán)衰竭可通過(guò)靜脈注射體液、血漿或濃縮白蛋白以及血管加壓劑（如間羥胺、去氧腎上腺素和去甲腎上腺素）來(lái)緩解，應(yīng)避免使用腎上腺素。若發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的錐體外系反應(yīng)，應(yīng)給予抗帕金森藥物治療。監(jiān)測(cè)心電圖和生命體征，特別是QT延長(zhǎng)或心律失常的體征，應(yīng)持續(xù)監(jiān)測(cè)直至心電圖正常。嚴(yán)重心律失常應(yīng)采取適當(dāng)?shù)目剐穆墒С４胧?/p>