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醛固酮是一種鹽皮質(zhì)激素，是腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)的重要組成部分。循環(huán)中的醛固酮大部分是由腎上腺球狀帶產(chǎn)生，少部分由非腎上腺組織如心肌、血管內(nèi)皮、腦、腎等局部合成分泌。醛固酮的作用除了維持水鹽代謝的平衡及血壓穩(wěn)定之外，還有促進氧化應激、致心肌纖維化、血管重塑等作用，在許多疾病的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用。
醛固酮為板狀或束針狀結(jié)晶。熔點為104-108℃,在波長238nu紫外光下有最大吸收光譜。
醛固酮與心肌細胞、血管平滑肌細胞、內(nèi)皮細胞、心血管的成纖維細胞、腎小管上皮細胞等細胞胞漿鹽皮質(zhì)素受體結(jié)合,形成激素一受體復合物,后者通過核膜,與核中的醛固酮反應基因結(jié)合,調(diào)節(jié)特異性轉(zhuǎn)錄,最后合成多種醛固酮誘導蛋白,而影響心血管系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)等,并參與組織修復,調(diào)節(jié)水、電解質(zhì)和血容量,從而維持機體的正常生理功能。
心血管中的高濃度醛固酮,除了保鈉排鉀以外,還將刺激膠原等蛋白合成,導致鉀、鎂丟失阻止心肌攝取去甲腎上腺素,使之游離于血漿中,誘發(fā)冠狀動脈痙攣和心律失常導致心室肥厚、內(nèi)皮細胞功能不全及降低血清高密度脂蛋白。這些因素都可能導致心臟病的發(fā)生。醛固酮的病理作用如下：
圖1為醛固酮的病理作用
1.對鈉-鉀-ATP酶的影響
醛固酮通過腎臟遠曲小管和集合管上皮細胞的鈉泵,促進Na+重吸收,而導致Cl-和水的重吸收增加,引起水鈉儲留。同時,通過調(diào)節(jié)細胞容量、細胞pH、自由鈣的濃度和膜電壓,調(diào)節(jié)細胞功能、心肌細胞的興奮性和收縮性。水鈉儲留使血容量增加,會使高血壓病人的血壓進一步升高,使心功能不全的病人心功能進一步惡化。
2.對心功能的影響
腎上腺每日分泌醛固酮100-175μg,血漿醛固酮濃度水平為5-100pg/mL,而心力衰竭時每日分泌醛固酮可高達400-500μg,其血漿濃度升高2-5倍。腎上腺不貯存醛固酮,但有極快的合成能力。醛固酮由肝臟代謝,首過后約85%被滅活。醛固酮的降解依賴于肝血流,由肝實質(zhì)細胞提取。心力衰竭時由于肝血流減少和肝功能減退,醛固酮的經(jīng)肝提取和滅活均顯著減少,因而導致血漿醛固酮水平明顯升高。臨床觀察研究發(fā)現(xiàn),重癥心力衰竭患者中血漿醛固酮水平較對照組升高6倍以上,并有水鈉漪留,造成血容量超負荷狀態(tài),使患者心功能進一步惡化。此外,心力衰竭患者血漿醛固酮水平升高還可以加劇心室重構(gòu)過程,導致心力衰竭進行性加重。
3.對心律的影響
高醛固酮血癥促進K+的排出,并增加鎂的排泄,引起低鉀低鎂血癥。低鉀、低鎂血癥會加重病人發(fā)生室性心律失常和碎死的危險性。
4.對血壓的影響
醛固酮合成的前體為去氧皮質(zhì)酮,其合成的關(guān)鍵酶—醛固酮合成酶編碼基因為CYP11B2。很多研究表明,心臟、血管以及其他一些臟器表達CYP11B2,并且可以合成醛固酮。組織來源的醛固酮幾乎不影響血中的醛固酮水平,在導致鈉水儲留中也不起主要作用。但它可以改變血管平滑肌的張力、對收縮血管信號的反應和動脈壁結(jié)構(gòu),增加血管對去甲腎上腺素的加壓反應,引起血壓升高、血管平滑肌細胞增生和肥大、血管壁增厚和玻璃樣變性。
5.對膠原合成的影響
心肌細胞和心臟成纖維細胞以自分泌和旁分泌方式分泌多種細胞因子,調(diào)節(jié)心肌膠原網(wǎng)絡的代謝,其中醛固酮是十分重要的因子之一。醛固酮能促進膠原合成增加和膠原降解速度減慢,致使外周血管、冠狀動脈和心肌發(fā)生纖維沉積,導致心肌纖維化,嚴重的引起心肌僵硬,使心臟舒縮功能受損,引起心力衰竭。
6.對心肌梗塞的影響
急性心肌梗塞后,首先是交感神經(jīng)系統(tǒng)被激活,大量兒茶酚胺釋放使心肌耗氧量增加,使心肌缺血進一步加重,并可導致嚴重心律失常。其次是腎素一血管緊張素一醛固酮系統(tǒng)(RAAS)被激活,血液中血管緊張素Ⅱ和醛固酮水平升高。實驗顯示,心肌梗塞后心肌組織局部醛固酮濃度是血漿中的17倍。無論醛固酮來源于血漿或組織局部,均作用于心肌細胞和冠狀血管內(nèi)膜上的鹽皮質(zhì)激素受體。心肌梗塞后的修復過程,由炎癥細胞引發(fā),巨噬細胞激活,成纖維細胞趨化到損傷部位,轉(zhuǎn)化為心肌成纖維細胞醛固酮可以促進這些細胞分泌膠原替代缺失的心肌細胞。高濃度的醛固酮除了致纖維化作用外,還可以直接損傷血管,增加血管壁的硬度,刺激蛋白質(zhì)合成增加,增強血管緊張素Ⅱ的反應性,促進細胞增殖,參與早期心肌梗死后左心室重構(gòu)。同時抑制心肌攝取去甲腎上腺素,使之游離濃度升高,進一步導致心肌肥厚并誘發(fā)冠狀動脈痙攣。
醛固酮可通過基因和非基因二種方式在體內(nèi)發(fā)揮生理和病理作用。通過基因作用方式,醛固酮可以影響鈉通道的鈉吸收及Na+,K+-ATP酶的功能,但是目前更引人注意的是醛固酮已被證實是有絲分裂和膠原合成的強烈刺激劑之一,可以促進心血管和腎臟纖維化。受體激活是醛固酮發(fā)揮非基因組作用的第一步。目前主要有兩種觀點一是認為醛固酮是通過定位于細胞膜上的不同于經(jīng)典MR的膜受體發(fā)揮非基因組作用二是認為醛固酮的基因組作用和非基因組作用都是由經(jīng)典的MR介導的。前者認為經(jīng)典的MR阻斷劑不能阻斷醛固酮的作用,說明MR受體不參與非基因組作用不通過細胞膜的白蛋白偶聯(lián),醛固酮也可發(fā)揮快速作用,說明醛酮是作用在細胞膜上。放射配體結(jié)合研究證實在人單核淋巴細胞和豬腎細胞的細胞膜上存在特異的醛固酮結(jié)合位點,并證明這些位點的結(jié)合特性與經(jīng)典的MR明顯不同。在大鼠腎臟皮質(zhì)集合管細胞中,醛固酮對于鈉轉(zhuǎn)運的快速作用不能被拮抗劑RU26752所阻斷,并且用氖標記的醛固酮特異地結(jié)合到其細胞膜上,也提示醛固酮膜受體的存在
1.途徑
目前已證實醛固酮的合成有兩條途徑:經(jīng)典的腎上腺合成途徑和腎上腺外局部合成途徑。九十年代起,人們不斷地在血管內(nèi)皮細胞、血管平滑肌細胞、心肌細胞、肝儲脂細胞、II型肺泡上皮細胞、腎臟、腦等多處發(fā)現(xiàn)了能決定醛固酮合成的關(guān)鍵酶基因——— CYP11B2,由此證實了局部醛固酮合成途徑的存在。這一途徑合成的醛固酮并沒有被運輸?shù)饺?而是通過旁分泌和自分泌在局部發(fā)揮作用。
2.影響因素
與腎上腺合成途徑相同,局部組織中醛固酮的合成也主要受血鉀和血管緊張素II(AngII)的影響,二者的升高均會促進CYP11B2 mR-NA表達增加,從而使醛固酮合成量增多。腫瘤壞死因子(TNF)能夠抑制血鉀和AngII的這種作用。此外,在對體外培養(yǎng)的牛腎上腺皮質(zhì)球狀帶細胞的研究中發(fā)現(xiàn),細胞外氫離子濃度的升高,可以促進醛固酮的分泌。這一作用可能發(fā)生在膽固醇側(cè)鏈斷裂或皮質(zhì)醇轉(zhuǎn)化為醛固酮的過程中。可能的機制為:①通過鈣離子內(nèi)流增加,細胞內(nèi)游離鈣濃度升高,直接引起醛固酮分泌增多;②通過間接作用于AngII刺激的鈣信號級聯(lián)反應,促進醛固酮分泌。在局部合成途徑中氫離子是否也有促醛固酮分泌的作用尚不清楚。
醛固酮主要在肝臟代謝,醛固酮與肝臟的葡萄糖醛酸結(jié)合而失去活性,它的降解與肝臟的血流量以及肝細胞對醛固酮的攝取有關(guān),心衰時降解過程受到損害,使血中醛固酮濃度上升。
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