52-01-7 / 螺內酯的應用及作用機制

【概述】

螺內酯（Spironolactone，Sp）化學名為7α-乙酰硫基-17一羥基-3-氧-17α一孕甾-4-烯-2l-羧酸-γ-內酯，在市場上的通用名有：阿爾達克通、安體舒暢、螺旋內酯固醇以及螺旋內酯甾酮等。具有類似于天然腎上腺皮質激素醛固酮的結構，是一種特效醛固酮拮抗劑，具有低效利尿作用，臨床口服用于輔助治療水腫、高血壓、心力衰竭等，療效顯著，預后效果良好。螺內酯具有很好的抗雄激素作用，在治療因雄激素水平提高引起的痤瘡、脂溢性皮炎、皮脂溢出癥、婦女多毛癥以及男性脫發(fā)等方面得到了廣泛應用，其與阿奇霉素、維A酸或替硝挫、鹽酸克林霉素組方研制的復方微乳膏經臨床應用證實治療尋常型痤瘡療效確切，主要是通過抑制皮脂腺生長和分泌而發(fā)揮作用，且應用于皮膚無明顯急性毒性作用。

【理化性質】

本品為白色或類白色粉末，有輕微硫醇臭。分子量為416.57，熔點 203～209℃。極易溶于氯仿，易溶于苯和乙酸乙酯，溶解于醇類溶劑，在水中不溶。

【制備方法】

1.甾環(huán)的17-酮基與乙炔通過加成反應而得到乙炔基醇，隨后經過羧化和氫化還原炔鍵的反應，便可生成五元螺環(huán)。而如果是通過去氫表雄酮和乙炔鉀反應得17-乙炔基去氫表雄醇，后經格氏反應、二氧化碳羧化、還原、內酯化等一系列反應得到五元螺環(huán)后，最后在通過氧化、脫氫、加成等反應，即可制得螺內酯，此法的螺內酯收率一般為18．5％左右。

2.通過利用Corey環(huán)氧化試劑氧化甾環(huán)的17-酮基環(huán)，然后加入丙二酸酯進行反應，可形成五元螺環(huán)。如果利用雄烯二酮和原甲酸三乙酯反應得3-乙氧基雄甾-3，5-二烯-17-酮，由碘化三甲基锍環(huán)氧化得17β，20β-環(huán)氧-3-乙氧基-17α-孕甾-3，5-二烯后與丙二酸二乙酯成內酯環(huán)，隨后再經過脫氫、水解、與硫代乙酸加成后脫羧等反應，螺內酯便成功合成了。傳統(tǒng)的螺內酯化學合成工藝路線過程繁瑣，且反應過多,急需改進。

3.螺內酯的合成工藝改進方法：

（1）3-乙氧基雄甾-3，5-二烯-17-酮（2） 雄烯二酮(2.9g，10mmol)的無水四氫呋喃(40ml)溶液中加入催化量硅膠吸附的對甲苯磺酸。攪拌下滴加新蒸原甲酸三乙酯(3g，20mmol)。滴畢于室溫繼續(xù)攪拌反應2h。過濾，濾液中加入幾滴三乙胺后減壓蒸除溶劑，剩余物用甲醇重結晶，得白色晶體2(2.9g，92.6％)。

（2）17β，20β-環(huán)氧-3-乙氧基-17α-孕甾-3，5-二烯（3） 碘化三甲基锍(6.1g，30mmol)、乙腈(40ml)、水(0.1ml)和氫氧化鉀(8g，0.12mol)于60℃攪拌反應5min。滴加2(6.3g，20mmol)的乙腈(20ml)溶液后同溫繼續(xù)反應2h。冷卻，過濾，濾渣用乙腈洗滌。濾液及洗液合并后回收溶劑，剩余物用水稀釋后靜置析晶，過濾，濾餅用少量水洗，得類白色固體3(6.5g，98.8％)。

（3）17β-羥基-3-乙氧基-17α-孕甾-3,5-二烯-21-羧酸γ-內酯(4) 新鮮制備的甲醇鈉(26.2g，0.66mol)甲醇(500ml)溶液中0℃滴加新蒸丙二酸二甲酯(76ml，0.65mol)甲醇(70ml)溶液。滴畢加熱回流反應30min。反應畢冷至室溫，滴加3(39.4g，0.12mol)的甲醇(80ml)溶液，同溫攪拌反應3h后加熱回流反應10h。冷至室溫，加入冰醋酸(37ml)后減壓蒸除甲醇，加入水(300ml)，過濾，濾餅干燥后與DMF(114ml)、H2O(6ml)和溴化鋰(24g，0.56mol)混合，回流反應3.5h。加入飽和氯化鈉溶液(200ml)，過濾，濾液用二氯甲烷(200ml×4)萃取，有機相經無水硫酸鈉干燥、過濾，濾液蒸干，得類白色晶體4(41g，92％)。

（4）17β-羥基-17α-孕甾-4,6-二烯-3-酮-21-羧酸-γ-內酯(5) 4(3.7g，10mmol)溶于DMF(30ml)和H2O(0.3ml)，氬氣保護下冷至0℃。分批加入NBS(2g，11.2mmol)，加畢于0℃繼續(xù)攪拌反應1h。加入Li2CO3(1.8g，24mmol)和LiBr(0.9g，10mmol)后加熱至100℃反應2.5h。反應畢冷至室溫，加入冰水(100ml)和乙酸(5ml)，用二氯甲烷(50ml×4)萃取，有機相經無水硫酸鈉干燥、過濾，濾液蒸除溶劑，剩余物用甲醇和水重結晶，得白色晶體5(3.2g，94％)。

（5）螺內酯(1) 5(28g，82mmol)的THF(300ml)溶液中加入新蒸硫代乙酸(18.7g，0.25mol)和三氟甲磺酸三甲基硅酯(5.5g，0.25mol)。室溫攪拌反應1h，加入乙酸乙酯(50ml)后再緩慢加入飽和碳酸鈉溶液(100ml)。用乙酸乙酯(50ml×4)萃取，有機層合并后用無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液蒸除溶劑，剩余的亮棕色晶體用甲醇重結晶，得到白色晶體1(24.5g，72％)。

圖1為方法3合成螺內酯的合成路線

【應用及作用機制】

1.螺內酯治療難治性高血壓的作用機制

（1）對抗高血壓患者體內醛固酮逃逸 “醛固酮逃逸”是指使用血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）治療一段時間后，一部分患者血漿醛固酮水平有所升高的現象。ACEI和ARB出現醛固酮逃逸的時間和程度有所不同，ＡＲＢ較ＡＣＥＩ出現醛固酮逃逸的時間要長，程度要輕． 螺內酯的化學結構類似醛固酮，在 C17上有一個內酯環(huán)取代了醛固酮結構上的酮醇鏈，可與醛固酮競爭結合醛固酮受體，阻斷醛固酮的作用，是逆轉醛固酮逃逸的理想藥物。

（2）改善胰島素抵抗（IR） 高醛固酮水平與原發(fā)性高血壓患者胰島素抵抗是有關的，另有研究顯示醛固酮水平甚至可以獨立預測健康人群發(fā)生胰島素抵抗的風險。醛固酮、IR與高血壓的關系是：醛固酮本身即可引起血壓升高，同時可導致胰島素抵抗，而胰島素抵抗又會進一步引起血壓升高。 醛固酮逃逸與高血壓控制不佳及血管、靶器官損害密切相關。螺內酯作為醛固酮受體拮抗劑，可通過抑制炎性細胞因子和金屬蛋白酶，減少超氧自由基的生成等來改善IR，提高胰島素敏感性，同時使降壓幅度增大。

（3）改善血管內皮細胞功能 醛固酮受體拮抗劑———螺內酯可通過鹽皮質激素受體水平調控生長因子活性，顯著降低高血壓患者體內的內皮素、一氧化氮、血栓素A2和前列環(huán)素2水平，減少膠原合成與沉積和纖維細胞的增殖，來改善血管內皮細胞的功能，減少血管重構，增加血管的順應性，從而起到降壓作用。 （4）減弱血管對去甲腎上腺素的加壓反應 醛固酮可使循環(huán)中兒茶酚胺的濃度升高，而增強去甲腎上腺素的縮血管作用；還能使壓力感受器功能受損，導致壓力感受器功能障礙，導致血壓升高，螺內酯能拮抗醛固酮受體，使醛固酮生成減少。

2.螺內酯治療痤瘡的機制 螺內酯可選擇性地破壞睪丸及腎上腺的微粒體細胞色素P450，從而導致雄激素酶活性下降，當投予大劑量時，可使動物的類固醇產生減少。在人類，螺內酯的治療劑量對雄激素血清濃度可產生不同的作用。螺內酯也是一種周圍性抗雄激素藥物，在靶器官水平上競爭性阻滯二氫睪酮的細胞溶質受體。

【應用】　

到目前為止，已經發(fā)現螺內酯存在兩種非溶劑化晶型（I晶型和II晶型）和五種溶劑化合物（甲醇、乙醇、乙腈、乙酸乙酯和苯），其中應用于臨床治療的主要是II晶型。螺內酯作為醛固酮的競爭性抑制劑，主要作用于集合管及遠曲小管，阻斷了Na+-K+和Na+-H+的交換，導致Na+、Cl-和水排泄增多而K+、Mg2+和H+排泄減少，但對于Ca2+和P3—的作用不確定。因為螺內酯僅僅作用于遠曲小管和集合管，對腎小管其它各段無作用，故其利尿作用很弱。該藥物主要與其余利尿藥物配合使用，用于治療充血性水腫、肝硬化腹水、腎性水腫等水腫性疾病。本身可以診斷和治療原發(fā)性醛固酮增多癥，以及作為輔助藥物治療高血壓，還可以與噻嗪類利尿劑配合使用增強利尿效應和預防低鉀血癥。

【主要參考資料】

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