519055-62-0 / 他斯索蘭的制備方法

背景及概述^[1]

他斯索蘭是一類抗腫瘤試劑，被廣泛應(yīng)用于結(jié)腸癌，肺癌，乳腺癌，卵巢癌和前列腺癌的治療當(dāng)中。在過(guò)去幾十年中，它引起了許多化學(xué)家，藥理學(xué)家和生物學(xué)家的重視。他斯索蘭的合成方法，文獻(xiàn)報(bào)道很少且比較單一。Yates.M.H.,etal.研究了利用羧酸和酰胺制備他斯索蘭的方法，該研究顯示可以89％的收率得到目標(biāo)產(chǎn)物，并且可以做到千克級(jí)的生產(chǎn)規(guī)模。但是該反應(yīng)條件復(fù)雜：需要以三乙胺作為堿，DMAP作為偶聯(lián)催化劑，加入醋酸丙異酯等添加劑，且需要N2保護(hù)。另外，該方法合成路線冗長(zhǎng)，需要多步反應(yīng)，歷經(jīng)時(shí)間較長(zhǎng)，不符合原子經(jīng)濟(jì)性等特點(diǎn)，而且該合成方法需要加入各種堿和添加劑，生產(chǎn)成本也較高。

制備^[1]

N-((5-溴噻吩-2-基)磺?；?-2,4-二氯苯甲酰胺(他斯索蘭)的合成方法，包括如 下步驟：分別稱取0.5mmol(0.0955g)2,5-二氯苯甲酸，0.75mmol(0.2011g)2-溴噻吩磺酰 疊氮和0.025mmol(0.0086g)八碳基二鈷，加入到25mL的反應(yīng)管中；然后將4mL乙腈溶劑，用 微量注射器量取的100微升叔丁基異腈依次加入到上述反應(yīng)器中，再將整個(gè)反應(yīng)體系在80 ℃下攪拌反應(yīng)4小時(shí)；反應(yīng)結(jié)束后，旋蒸濃縮，上樣，利用柱層析分離(柱層析分離條件：固定 相為200～300目硅膠粉，流動(dòng)相為乙酸乙酯：石油醚＝1：4，得到0.1583g目標(biāo)產(chǎn)物，目標(biāo)產(chǎn) 物為白色固體，產(chǎn)率為76％。

上述方法只需在反應(yīng)體系中引入乙腈溶劑、鈷催化劑和微量叔丁基異腈，即可一步制得目標(biāo)產(chǎn)物N-((5-溴噻吩-2-基)磺酰基)-2,4-二氯苯甲酰胺(他斯索蘭)，且目標(biāo)產(chǎn)物單程收率可達(dá)76％，原料轉(zhuǎn)化率高，克服了現(xiàn)有技術(shù)中該物質(zhì)的合成步驟繁瑣、工藝冗長(zhǎng)、產(chǎn)物收率低的缺陷；合成方法工藝簡(jiǎn)單，反應(yīng)時(shí)間短，無(wú)需在惰性氛圍下進(jìn)行長(zhǎng)時(shí)間反應(yīng)，能耗低，且對(duì)反應(yīng)設(shè)備要求低，鈷催化劑原料低廉易得，因此合成方法工業(yè)化成本低。

主要參考資料

[1] CN201810558279.3N-（（5-溴噻吩-2-基）磺?；?2,4-二氯苯甲酰胺的合成方法