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苦參堿來源于豆科植物苦參Sophoraflavescens、苦豆子Sophoraalopecuroides等中藥，具有多種藥理作用，資源豐富?；惫麎A是苦參堿D環(huán)C-13,14位脫氫的結構類似物，由于其結構的高度相似性，槐果堿同樣表現(xiàn)出廣泛的藥理活性。但苦參堿和槐果堿的藥理活性不強，對此開展了大量的結構改造工作。以修飾位點分類，就苦參堿及槐果堿的結構改造及衍生物活性研究進展進行綜述，并對其今后發(fā)展趨勢進行展望。
苦參堿（1）屬于四環(huán)喹諾里西啶類生物堿，由2個喹嗪啶環(huán)稠合而成，化學式為C12H24N2O?？鄥A具有4個手性中心，構型分別為5S、6S、7R和11R。大量研究表明[1-3]，苦參堿具有多種藥理活性，包括抗腫瘤、抗病毒、抗炎、保肝、抗心律失常、鎮(zhèn)痛、解熱等，尤其是抗腫瘤活性研究，近年來已成為其研究熱點之一。除苦參堿外，該家族生物堿還包括了槐果堿（2）、槐定堿（3）、氧化苦參堿（4）、槐醇堿（5）、槐胺堿（6）和萊曼寧（7）等，Liu等[4]還從苦參SophoraflavescensAit.中分離得到2種新型苦參類生物堿9α-hydroxy-7,11-dehydromatrine（8）和1,4-iazaindan-typealkaloid flavascensine（9），化學結構見圖1。這些生物堿同樣表現(xiàn)出廣泛的藥理活性。其中，作為該家族的另一代表性化合物，槐果堿（苦參堿D環(huán)C-13,14位脫氫的結構類似物）在抗腫瘤、抗病毒等方面同樣表現(xiàn)出良好作用。此外，作為苦參堿的結構類似物，槐果堿常作為合成苦參堿C-13位衍生物的重要原料，為豐富苦參堿的構效關系研究提供了堅實的物質基礎。雖然苦參堿和槐果堿具有廣泛的藥理活性，但其藥理活性相對較弱，且具有一定毒性，如苦參堿注射液能引起中樞神經(jīng)麻痹和痙攣[5]。因此，為改善上述缺點，藥物化學家開展了大量的結構修飾與構效關系研究。本文以修飾位點分類，對苦參堿及槐果堿的結構修飾及衍生物活性研究進展進行綜述。
研究表明，苦參堿雖然對多種腫瘤細胞表現(xiàn)出一定的抗腫瘤作用，但其抗腫瘤活性相對較弱，為改善苦參堿的抗腫瘤活性，研究者們多采用藥物設計的拼合原理，將具有抗腫瘤活性的分子片段或優(yōu)勢結構拼合到苦參堿結構中，以期獲得活性更強的苦參堿衍生物。
高濃度的NO可產(chǎn)生細胞毒性、阻止腫瘤細胞的擴散和轉移，并誘導腫瘤細胞的凋亡，因此NO供體已成為抗腫瘤化合物常引入的活性片段。何黎琴等[6]采用上述策略，將苦參堿內酰胺環(huán)水解，在12位氮原子引入芐基的基礎上，將硝酸酯類NO供體引到11位側鏈上，合成了一系列12-N-芐基取代的硝酸酯類苦參堿衍生物。體外抗腫瘤活性篩選表明，在0.1 mmol/L的濃度下，該類化合物對人肝癌細胞HepG2均具有一定的抗增殖活性。其中，化合物10a、10b和11a～11c的抑制率達80%以上，明顯高于苦參堿（抑制率0.67%）。
除硝酸酯類NO供體外，呋咱氮氧化物作為另一類優(yōu)良的NO供體也已廣泛應用于抗腫瘤化合物的設計中[7]。何黎琴等[8]同樣以呋咱氮氧化物作為NO供體，合成了14個12-N-芐基取代的呋咱氮氧化物類苦參堿衍生物，并測試了該類化合物對4種人肝癌細胞（Bel-7402、SMMC-7721、HepG2和Bel-7404）的體外抗增殖活性。測試結果表明，大部分化合物表現(xiàn)出比陽性對照藥5-氟尿嘧啶更強的抑制肝癌細胞增殖活性，且遠優(yōu)于母體化合物苦參堿。其中，在測試的4種腫瘤細胞中，該類化合物對HepG2腫瘤細胞表現(xiàn)出更好的抑制作用，如化合物12a～12i的IC50為0.12～0.93 μmol/L，具有明顯的抗增殖作用。
孫云龍[9]同樣采用拼合原理將對部分腫瘤有一定療效的水楊酸與苦參堿進行拼合，分別合成了水楊酸酯類和水楊酰胺類苦參堿衍生物。活性結果表明，在50 μmol/L濃度下，化合物13a～13d對肝癌細胞7402和結腸癌細胞RKO的抗腫瘤活性（細胞存活率為44.36%～55.44%）高于苦參堿（細胞存活率84.35%），并且優(yōu)于陽性對照藥順鉑（細胞存活率92.54%）。進一步構效關系研究表明，芳環(huán)上連有強吸電子基團有利于增強抗腫瘤活性。
Chao等[10]將苦參堿水解得到苦參酸，并在其12位引入芐基基團的基礎上對其11位側鏈進行酯化與酰胺化，分別合成了12-N-芐基苦參酯衍生物與12-N-芐基苦參酰胺衍生物。研究發(fā)現(xiàn)，苦參堿水解開環(huán)后得到的苦參酸的抗增殖活性喪失，但將側鏈酯化或酰胺化后所得的衍生物對A375、A549、HeLa和HepG2 4種腫瘤細胞表現(xiàn)出抗增殖活性。其中，苦參酰胺類衍生物的抗增殖活性優(yōu)于苦參酯類衍生物，并且比母體化合物苦參堿高2～20倍。其中化合物14對HepG2細胞（IC50＝61.0 μg/mL）的抗增殖活性甚至略高于紫杉醇（IC50＝85.1 μg/mL）。上述結果表明，酰胺鍵對衍生物發(fā)揮抗腫瘤活性起到關鍵作用。此外，構效關系研究表明，11位側鏈為環(huán)狀酰胺的衍生物活性優(yōu)于鏈狀脂肪酰胺的衍生物。
Wu等[11]在苦參堿水解開環(huán)的基礎上通過混合酸酐法將水楊醛片段引入到苦參堿的側鏈上，接著經(jīng)分子內aldol反應合成了17個11位側鏈連有苯并-α-吡喃酮結構的苦參堿衍生物。抗腫瘤活性測試結果顯示，部分化合物對A549、MCF-7、SGC-7901和Bel-7402 4種腫瘤細胞顯現(xiàn)出良好的抗增殖活性，比母體化合物苦參堿強15～484倍。其中，11位側鏈上苯并-α-吡喃酮基團的6′、8′位為二叔丁基的衍生物（15，IC50＝7.3～9.4 μmol/L）表現(xiàn)出最強的活性。進一步作用機制研究發(fā)現(xiàn)，化合物15可通過增加p27蛋白表達，下調細胞周期素依賴激酶4（CDK4）和細胞周期素（cyclinD1）蛋白，抑制磷脂酰肌醇-3-羥激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）/雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信號通路，從而誘導肺癌細胞H460和A549的G1期發(fā)生阻滯和自噬，引起細胞凋亡，發(fā)揮抗腫瘤作用。
抗柯薩奇病毒活性近年來，苦參堿類化合物抗柯薩奇病毒活性研究逐漸成為該領域研究的另一熱點。目前，該方向的衍生物結構改造多集中在苦參堿及槐果堿水解開環(huán)后對其12位氮原子以及11位側鏈的修飾。Gao等[12]在槐果堿水解開環(huán)的基礎上，合成了一系列12-N-取代的槐果酸衍生物（包括12-N-苯甲?；惫嵫苌铩?2-N-芐基槐果酸衍生物和12-N-苯磺?；惫嵫苌铮⒃u價了其在Vero細胞中抗柯薩奇病毒B3型（CVB3）和柯薩奇病毒B6型（CVB6）的活性。結果表明，在12位N上引入苯磺?；兄谘苌锟共《净钚缘奶岣?，其中衍生物16不僅表現(xiàn)出良好的抗病毒活性，還顯示出高選擇性[選擇性指數(shù)（SI）＝106.9]。此外，衍生物16還具有良好的口服藥動學性質[藥時曲線下面積（AUC）＝7.29μmol?h/L]和高安全性[半數(shù)致死量（LD50）＞1 000 mg/kg]，具有進一步研究價值。
Tang等[13]在上述研究基礎上合成了一系列12-N-苯磺?；惫嵫苌铮⒖疾炝藗孺溕喜煌〈鶎笴VB3活性的影響。構效關系研究表明，11位側鏈上雙鍵的構型和位置對活性影響較?。粋孺溕萧人峄鶊F酯化或還原為醇羥基均可提高抗CVB3的活性。其中，苦參醇衍生物17不僅表現(xiàn)出良好的抗CVB3作用（IC50＝2.31 μmol/L），還對CVB1、CVB2、CVB5和CVB6 4種病毒也有作用（IC50＝0.62～3.63 μmol/L），表現(xiàn)出廣譜的抗病毒活性。Wang等[14]同樣以12-N-苯磺酰基槐果酸為先導化合物，通過對側鏈改造和在苯磺?；弦氩煌奈娮踊鶊F，更加詳細地考察了側鏈類型和苯磺?；先〈愋蛯共《净钚缘挠绊憽嶒灲Y果表明，苦參酰胺類衍生物18～20（IC50＝2.5～2.7 μmol/L）具有最好的抗CVB3活性，而苦參胺類衍生物抗CVB3活性顯著降低。此外，苯磺?；先〈牟煌瑢钚砸簿哂酗@著影響，三氟甲基和三氟甲氧基取代的衍生物表現(xiàn)出最好的活性。Cheng等[15]同樣合成了12-N-苯磺酰基取代的苦參堿和槐果堿衍生物，并考察了其體外抗CVB3活性?；钚詼y試結果表明，在苯磺酰基上引入吸電子取代基有利于活性的提高（如氰基、三氟甲基），這一結果也與Wang等[14]研究結果一致。在對側鏈的考察中發(fā)現(xiàn)，側鏈1′位氟原子的引入有助于抗CVB3活性的保持。其中，化合物21不僅具有很好的抗CVB3活性，還表現(xiàn)出抗CVB1、CVB2、CVB4、CVB5和CVB6活性（IC50＝0.69～5.14 μmol/L），具有廣譜的特點。此外，化合物21還表現(xiàn)出了優(yōu)良的藥動學性質和良好的安全性。Li等[16]將苦參堿水解，在保持11位側鏈為更加穩(wěn)定的丁烷基基礎上，考察了12位不同取代基對抗CVB3活性的影響。實驗結果顯示，苯磺酰基取代的衍生物優(yōu)于芐基和苯甲?；〈难苌?。并且，苯磺?；谋江h(huán)換成芳雜環(huán)仍表現(xiàn)出很好的活性。其中，對CVB3具有很好抑制活性的化合物22同樣也表現(xiàn)出了廣譜的抗病毒活性，抗CVB病毒（CVB1、CVB2、CVB4、CVB5、CVB6）和CVA16病毒的IC50值為2.02～7.41 μmol/L，并表現(xiàn)出很好的安全性（LD50＝330 mg/kg）。
上述研究表明，12位氮原子引入苯磺?；鶎υ擃惢衔锇l(fā)揮抗病毒活性具有重要作用，側鏈為丁烷或者氟原子取代的丁烷可提高化合物代謝穩(wěn)定性。
抗HCV病毒活性Li等[17]以槐果堿作為原料合成一系列12位芐基取代和苯磺?；〈?E)-Δβγ/Δαβ-槐果酸衍生物，并評價了衍生物在Huh7.5細胞中抗HCV活性和細胞毒活性。其中化合物23a和23b的半數(shù)有效濃度（EC50）分別為7.54和3.98 μg/mL，SI為70.3和30.9，表現(xiàn)出良好的抗HCV活性和選擇性。此外，構效關系研究表明，三環(huán)結構的槐果酸活性優(yōu)于四環(huán)結構的苦參堿。而對于三環(huán)結構的槐果酸，其側鏈雙鍵位置對活性也具有一定影響，雙鍵為Δβγ的異構體比Δαβ的異構體表現(xiàn)出更好的抗HCV活性。
Tang等[18]以具有中等抗病毒活性的12-N-對甲氧基芐基苦參酸為先導化合物，通過改造其11位側鏈的長度和側鏈4′位羧基基團，合成了多個系列的12-N-芐基苦參酰胺衍生物。體外抗HCV活性測試結果表明，11位側鏈的長度對活性影響較小。其中，24和25a～25d表現(xiàn)出良好抗HCV活性（EC50＝1.03～7.54 μmol/L）和更好的選擇性（SI＝66～132），說明在11位側鏈酰胺的N′端引入大體積環(huán)狀取代基可以增強抗HCV的活性。Li等[19]也同樣以12-N-對甲氧基芐基苦參酸為先導化合物，合成了12-N-芐基取代槐果酸/槐果酯/槐果醇3個系列衍生物。與Tang等[18]的工作相比，其主要考察了短側鏈對抗HCV活性的影響。結果二者得到的結論一致，11位丁基側鏈縮短為乙基側鏈對活性并無明顯影響。其中，側鏈為槐果醇的衍生物26表現(xiàn)出良好的抗HCV活性[EC50＝（3.20±0.21）μmol/L]和選擇性（SI＝96.6）。由于其側鏈為游離羥基，這也為其制備成前藥提供了修飾位點。此外，12位上用烷基替代芐基不但沒有導致活性降低，還表現(xiàn)出很好的選擇性，如化合物27的EC50＝（2.58±0.82）μmol/L，SI＝193。
抗埃博拉病毒活性 Zhang等[20]在以舍曲林為陽性對照的假型EBOV病毒模型篩中發(fā)現(xiàn)三環(huán)槐定堿甲酯的12位氮原子上連有對氯芐基的衍生物表現(xiàn)出良好的抗EBOV活性。與舍曲林結構相比，兩者均具有氯代苯基結構片段，故推測氯代苯基片段可能有助于抗EBOV活性?；谶@一推測，Zhang等[20]以苦參堿和槐定堿為起始原料，合成了一系列12位氯原子取代的芐基、苯磺酰基和苯甲?；鄥A和槐定堿衍生物。體外抗EBOV的構效關系研究結果顯示：①5位碳原子的手性對活性影響較?。虎?2位引入二氯芐基有利于抗EBOV活性；③11位側鏈丁酸酯衍生物活性優(yōu)于丁酸衍生物；④11位側鏈長度縮短為乙基對活性無影響；⑤12位為3′,4′-二氯芐基和對氯苯磺?；葘β绕S基和對氯苯甲?；欣诳笶BOV活性。其中，化合物28表現(xiàn)出最好的抗EBOV活性（IC50＝5.29 μmol/L）。
抗結核菌活性
付海根等[21]發(fā)現(xiàn)12-N-芐基苦參酸對結核桿菌具有一定的抑制活性，因此以12-N-芐基苦參酸為先導化合物，將11位側鏈酯化和還原成醇，并在其12位引入烷基和取代烷基，合成了10個12-N-取代苦參堿衍生物。初步的體外活性測試結果表明，化合物29具有較佳的抗結核菌活性，對敏感結核菌株H37Rv的最小抑菌濃度（MIC）為8.0 μg/mL。
苦參堿15、16位內酰胺開環(huán)衍生物（10～29）的結構見圖2。
抗腫瘤活性
研究表明，苦參堿水溶性強，如能改善其脂水分配系數(shù)，提高脂溶性將有利于增加其生物學活性。付奔[22]就基于上述策略在槐果堿的13位引入一系列疏水性基團分別合成了13位硫代、二硫代、二硫代甲酸酯等苦參堿衍生物，希望通過調節(jié)脂水分配系數(shù)，提高生物利用度。對肝癌細胞HCC-LM3的抗增殖活性實驗結果顯示，該類化合物的生物活性大部分優(yōu)于苦參堿和槐果堿，表明疏水性基團的引入提高了苦參堿的脂溶性，進而增強了抗腫瘤活性。其中化合物30（IC50＝1.76 μmol/L）對HCC-LM3表現(xiàn)出最強的抗增殖作用，這可能與苦參堿結構中引入哌嗪基團更易于與抗腫瘤活性靶點結合有關。此外，付奔等[23]還合成了一系列苯環(huán)上由疏水性基團取代的13-苯甲酰胺苦參堿衍生物，該類化合物對人肝癌細胞BEL-7404和小鼠黑色素瘤細胞Klll表現(xiàn)出一定的抑制增殖作用。其中化合物31a和31b對BEL-7404有較強的抑制增殖活性。
氮芥類化合物是一類臨床上常用的抗腫瘤藥物，但由于其結構非專一性，在治療腫瘤的同時對正常細胞也具有很強毒性。王鵬等[24]運用拼合原理，將氮芥類化合物與苦參堿進行拼合，合成了2類氮芥類苦參堿衍生物，希望既可以增強苦參堿的抗腫瘤作用，又能減小氮芥類藥物的毒性?；钚詼y試結果表明，化合物32（IC50＝181 μmol/L）對肝癌細胞HepG2表現(xiàn)出一定的抗增殖作用，活性略強于陽性對照藥美法侖（IC50＝199 μmol/L）。崔曉燕等[25]同樣運用上述策略，以槐果堿為原料，分別與氮芥類抗腫瘤藥物美法侖、苯達莫司汀及環(huán)磷酰胺的活性代謝物磷酰氮芥二氯成酯拼合，得到3個13位取代的氮芥類苦參堿衍生物。對肝癌細胞SMMC-7721的活性測試結果顯示，化合物33（IC50＝0.054 8μmol/mL）和34（IC50＝0.342 μmol/mL）的抗腫瘤活性優(yōu)于陽性對照藥美法侖（IC50＝0.657 μmol/mL）和苯達莫司?。↖C50＝1.49 μmol/mL）。此外，趙秀梅等[26]也合成了苦參堿-美法侖復合物，體內抗腫瘤實驗表明，高劑量苦參堿-美法侖復合物對小鼠的S180腫瘤的抑瘤效果顯著優(yōu)于美法侖。
肝細胞膜上存在大量甘草次酸的特異性結合位點，因此甘草次酸具有較強的肝分布特征和肝細胞靶向性。張娜等[27]利用甘草次酸的這一特點，設計合成了甘草次酸-苦參堿復合物（35a、35b），并考察了其對人肝癌細胞SMMC-7721和人乳腺癌細胞MCF-7的抗增殖作用。結果表明，35a（IC50＝86.1 μmol/L）和35b（IC50＝94.2 μmol/L）在SMMC-7721細胞中活性優(yōu)于2個母體化合物18α-甘草次酸（IC50＝126.1 μmol/L）和18β-甘草次酸（IC50＝211.2 μmol/L），并強于陽性對照藥美法侖（IC50＝657.0 μmol/L）。
查耳酮類化合物具有廣泛的生物活性，其中就包括了抗腫瘤活性。Zhao等[28]運用拼合原理，通過click反應將苦參堿與查耳酮類化合物相連接，合成了一系列苦參堿-1H-1,2,3-三唑-查耳酮偶聯(lián)物。該類化合物對A549、Bel-7402、HeLa和MCF-7 4種腫瘤細胞表現(xiàn)出中等強度的抗腫瘤活性，其中化合物36a（IC50＝5.01～7.31 μmol/L）和36b（IC50＝6.63～12.44 μmol/L）表現(xiàn)出最好的活性，優(yōu)于陽性對照藥5-氟尿嘧啶（IC50＝8.93～40.38 μmol/L）。構效關系研究表明：①查耳酮α,β-不飽和雙鍵部分對化合物的抗腫瘤活性起到重要作用；②在查耳酮A環(huán)的2′位引入OH或在B環(huán)引入吸電子基團可增加抗腫瘤活性；③在查耳酮B環(huán)4位引入氟原子或硝基可增強選擇性。
抗炎活性
苦參堿能夠抑制脂多糖（LPS）刺激的小鼠腹腔巨噬細胞中腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-1（IL-1）或IL-6的產(chǎn)生。進一步研究發(fā)現(xiàn)，其抗炎作用與抑制核因子-κB的激活有關。Hu等[29]在上述研究基礎上，以槐果堿為原料，將其15位羰基硫代，并在13位引入不同胺類取代基，合成了一系列13-氨基硫代苦參堿衍生物，以期獲得更好的具有抗炎活性的化合物。活性測試結果顯示，該類衍生物對LPS刺激的巨噬細胞產(chǎn)生的TNF-α具有抑制作用，其中37（IC50＝9.4 μmol/L）表現(xiàn)出最好的活性，明顯優(yōu)于苦參堿。
抗肝纖維化活性
近年來研究發(fā)現(xiàn)，苦參堿能夠抑制大鼠肝星狀細胞增殖并誘導其凋亡，從而起到治療肝纖維化的作用。M19（38）是苦參堿15位羰基硫代，同時13位引入甲胺基的苦參堿衍生物，具有良好的抗肝纖維化作用，吳茂誠[1]以M19為先導化合物，合成了一系列二硫代甲氨基取代的苦參堿衍生物?？垢卫w維化活性結果顯示，該類化合物對大鼠肝星狀細胞T6及人肝星狀細胞LX-2有抗增殖作用，其中化合物39a和39b活性優(yōu)于先導化合物M19。
付奔等[30]也以M19為先導化合物，通過?；屯榛磻?，合成了6個13-乙酰甲氨基取代苦參堿衍生物，以期改善化合物的穩(wěn)定性及脂水分配系數(shù)。初步的體外抗肝纖維化活性篩選表明，所合成的化合物對T6和LX-2細胞均有一定的抗增殖作用。其中化合物40表現(xiàn)出最好的活性。
抗腫瘤活性
含氮雜環(huán)、含氧雜環(huán)和含萘環(huán)結構的化合物大都具有較好的活性，尤其在抗腫瘤方面表現(xiàn)出顯著的抗增殖活性。楊方方[31]利用拼合原理將具有含氮雜環(huán)、含氧雜環(huán)和含萘環(huán)結構的化合物引入到苦參堿的14位，合成了19個含上述結構片段的苦參堿衍生物。體外抗腫瘤實驗表明，大部分化合物對A549、BT-20、MCF-7和U20S 4種腫瘤細胞顯示出較好的抗增殖活性，其中化合物41對4種腫瘤細胞的IC50為0.015～0.016 mmol/L，相比于苦參堿活性提高了近1 000倍。進一步作用機制研究表明，41能夠造成A549細胞阻滯于G1期，并劑量依賴性地產(chǎn)生活性氧（ROS），從而誘導A549細胞凋亡。
韋星船等[32]通過Claisen-Schimidt縮合反應分別將茴香醛、黎蘆醛、3,4,5-三甲氧基苯甲醛和2,3,4-三甲氧基苯甲醛引入到苦參堿的14位，合成了4個芳香基苦參堿衍生物。體外對人結腸癌細胞HT-29和人胰腺癌細胞PANC-1的抗增殖活性結果顯示，衍生物中芳香環(huán)上甲氧基數(shù)量越多，抗腫瘤活性越強。其中，連有3個甲氧基的衍生物（42，IC50＝8.63～9.05 μmol/L）表現(xiàn)出最好的活性。
Wu等[33]在苦參堿的14位引入取代苯甲酰基，接著與15位羰基經(jīng)環(huán)合反應合成了苯并吡喃酮類苦參堿衍生物。體外抗腫瘤活性評價表明，大部分衍生物對MCF-7、SGC-7901、A549和Bel-7402 4種腫瘤細胞表現(xiàn)出一定的抗增殖活性，比苦參堿強17～109倍。其中化合物43（IC50＝25.23～36.03 μmol/L）表現(xiàn)出最好的活性。進一步作用機制研究發(fā)現(xiàn)，在Bel-7402和HepG2細胞中，43可以上調p21、p27、鈣黏附蛋白E的含量以及下調鈣黏附蛋白N的含量，從而阻滯細胞周期于G1期，并抑制腫瘤細胞的遷移。
抗炎活性
劉旭等[34]利用TNF-α作為受體靶標，苦參堿為配體，利用計算機輔助藥物設計技術最終篩選并合成了19個14位苯甲叉基取代的苦參堿衍生物?？寡谆钚匝芯勘砻?，衍生物44對小鼠耳廓腫脹和腳趾腫脹的抑制率分別為83.4%和50.51%，優(yōu)于母體化合物苦參堿。進一步的分子對接實驗發(fā)現(xiàn)，44中苯甲叉基的苯環(huán)部分可與TNF-α的殘基Tyr887形成π-π共軛，并且2個苯環(huán)可同時與Arg842以靜電作用和范德華力形成陽離子-π相互作用。甲氧基通過溶劑作用與Ser95之間形成分子氫鍵，羧基作為氫鍵供體，與周邊的氨基酸形成氫鍵?；衔?4與TNF-α的這些相互作用可以使其與靶標緊密的結合，從而產(chǎn)生抑制作用，產(chǎn)生藥效。
苦參堿的15位羰基的改造主要包括了2種方式，一種是前面已提到的根據(jù)生物電子等排原理將羰基氧原子替換成硫原子，該結構修飾多會保留或增強苦參堿的生物活性[30]。另一種則是將羰基還原為烷基，Wang等[35]使用氫化鋁鋰將苦參堿還原為去氧苦參堿（45）?？鼓[瘤活性顯示，45對Hep7402、B16-F10、A549和TW03 4種腫瘤細胞均無抑制作用，說明羰基對苦參堿發(fā)揮抗腫瘤活性具有重要作用。
苦參堿13、14、15位改造衍生物（30～45）的結構見圖3。
藥物化學家圍繞著苦參堿及其衍生物在抗腫瘤、抗病毒、抗纖維化等方面展開了廣泛的研究。其中，在抗腫瘤活性方面，由于苦參堿的活性較弱，其修飾策略多采用藥物設計的拼合原理，在苦參堿13、14位及其15、16位水解開環(huán)后的產(chǎn)物中引入具有抗腫瘤活性的分子或優(yōu)勢片段，以增強苦參堿的抗腫瘤作用。另一方面，由于苦參堿水溶性強，不利于透膜吸收，因此改善其脂水分配系數(shù)也成為該類化合物的優(yōu)化策略之一。此外，苦參堿及其衍生物的抗病毒活性研究也成為近年來研究的熱點之一。目前，具有抗病毒活性的苦參堿衍生物主要為苦參堿水解開環(huán)后的三環(huán)衍生物，并且通過對11位側鏈和12位氮原子的結構修飾和構效關系研究，基本明確了12位引入帶有吸電子取代基的苯磺?；欣诳共《净钚缘奶岣?，并且側鏈的長短和側鏈上雙鍵的有無對活性并無明顯影響。
盡管藥物化學家對苦參堿及其結構類似物開展了大量的結構修飾與生物活性研究工作，但目前藥理研究多停留在體外活性評價，深入的體內研究以及臨床前研究則相對較少。相信隨著具有良好體外活性的苦參堿衍生物的不斷涌現(xiàn)，深入的藥效學、藥動學、毒理學等研究將會逐漸展開。為基于苦參堿結構的藥物開發(fā)提供更多的理論依據(jù)與數(shù)據(jù)支持。
來 源：張曉雯，李凌宇，尚 海，鄒忠梅. 苦參堿及其類似物的結構修飾研究進展 [J]. 中草藥, 2019, 50(23):5892-5900.