51814-19-8/N-CBZ-4–氧代-3-吡咯烷甲酸乙酯的制備及其應(yīng)用

背景及概述^[1]

N-CBZ-4--氧代-3-吡咯烷甲酸乙酯是一種化學中間體，可用于制備扎布沙星中間體。

制備^[1]

1、4-1所示的化合物的制備

15～20℃將320ml無水乙醇加入到1500ml反應(yīng)瓶中，依次加入72g甘氨 酸乙酯鹽酸鹽、59g三乙胺，攪拌20～30分鐘；降溫至0～5℃，加入54g丙烯酸乙酯，加完升溫至20～25℃，反應(yīng)24小時，TLC(即薄層色譜)顯示反應(yīng)完畢，加入59g三乙胺，降溫至0～5℃，滴加88g氯甲酸芐酯，滴加完畢升溫至20～25℃，攪拌2小時，TLC(即薄層色譜)顯示反應(yīng)完畢，抽濾，將濾液于40～50℃減壓蒸干乙醇，蒸干后得固油混合物，混合物加入甲苯70ml×2，60～65℃減壓濃縮，即得式4-1所示的化合物，反應(yīng)式如下：

HPLC：84％；C17H23NO6，理論值：C，60.52；H，6.87；N，4.15

實測：C，60.58；H，6.91；N，4.12

2、式3所示的化合物（N-CBZ-4--氧代-3-吡咯烷甲酸乙酯）的制備

5～10℃將780ml甲苯加入到3000ml反應(yīng)瓶中，加入36.2g甲醇鈉，加完 攪拌5分鐘，降溫至-5～0℃，滴加式4-1所示的化合物的480ml甲苯溶液，滴完升溫至20～25℃攪拌2-3小時，TLC(薄層色譜)顯示反應(yīng)完畢加入，加水 400ml，20～25℃滴加濃鹽酸，調(diào)pH3-4，攪拌30分鐘，復(fù)測pH在3～4；分液得有機層，60～65℃減壓濃縮，濃縮干后加入無水乙醇l60～65℃帶甲苯，帶兩次，每次120ml，蒸干后得油狀物即N-CBZ-4--氧代-3-吡咯烷甲酸乙酯，反應(yīng)式如下：

HPLC：66％。C15H17NO5：理論值：C，61.85；H，5.88；N，4.81，實測：C，61.92；H，5.92；N，4.79

應(yīng)用 ^[1]

N-CBZ-4--氧代-3-吡咯烷甲酸乙酯可用于制備扎布沙星中間體。扎布沙星，其英文名為Zabofloxacin，屬于喹諾酮類化合物，喹諾酮類藥物是一類廣譜抗生素。因其具有抗菌譜廣、抗菌活性強、與其他抗菌藥物無交叉耐藥性和毒副作用小等特點，被廣泛應(yīng)用于臨床治療。該扎布沙星中間體的分子式為C24H28N2O8S，結(jié)構(gòu)式如式1所示，步驟如下：

1、式2所示的化合物的制備

將N-CBZ-4--氧代-3-吡咯烷甲酸乙酯溶于640ml無水乙醇，澄清后加入68.2g碳酸鈉及 41.2g37％甲醛溶液，升溫至25～30℃攪拌3小時，TLC(薄層色譜)顯示反應(yīng)完畢；加入42.4g甲氧胺鹽酸鹽，加完25～30℃攪拌2小時，TLC(薄層色譜) 顯示反應(yīng)完畢。抽濾，向濾餅加入110ml二氯甲烷，攪拌提取20分鐘，抽濾，30～40度 將濾液濃縮。蒸干后向其加入110ml二氯甲烷，40～45℃濃縮至干；蒸干后 加入410ml二氯甲烷與144ml水，20～25℃攪拌5分鐘，靜置0.5小時，分層 收集有機層；二氯甲烷層用水洗滌兩次，每次144ml水，每次20～25℃攪拌 5分鐘，靜置0.5小時，分液收集有機層，向其加入200g元明粉干燥，20～25 ℃攪拌5～6小時；抽濾，濾液于35～40℃減壓蒸干得式2所示的化合物。HPLC：72％。C17H22N2O6：理論值：C，58.28；H，6.33；N，8.00，實測：C，58.18；H，6.38；N，8.10；

2、式1所示的化合物的制備

20℃將式2所示的化合物溶于450ml二氯甲烷，再加入69.4g三乙胺， 攪拌降溫至0℃，滴加88.9g對甲苯磺酰氯，滴完反應(yīng)液升溫至20～25℃，攪 拌1小時，TLC(薄層色譜)顯示反應(yīng)完畢，加水430g，攪拌10分鐘，分液收 集有機層，35～40℃減壓濃縮；濃縮干后加乙醇150ml，50～55℃減壓濃縮，蒸干后加入220ml無水乙醇， 緩慢降溫至0～5℃攪拌12小時以上，抽濾，濾餅加入250ml無水乙醇，浸洗 抽濾，濾餅40～45℃真空干燥10～12小時，得134.7g類白色固體即式1所示的化合物。HPLC：98％，總收率：54％。C24H28N2O8S：理論值：C，57.13；H，5.59；N，5.55；S，6.36；實測：C，57.20；H，5.54；N，5.61；S，6.34 ；MS：505.2(M⁺)。

主要參考資料

[1] CN201410184852.0 一種扎布沙星中間體及其合成方法