51149-08-7 / 3，6-二氯噠嗪-4-羧酸的制備

背景及概述^[1]

3，6-二氯噠嗪-4-羧酸是一種醫(yī)藥中間體，可由檸康酸酐作為原料，先制備4-甲基噠嗪-3，6-二醇，然后氯代得到3，6-二氯-4-甲基噠嗪，最后一步將甲基氧化得到3，6-二氯噠嗪-4-羧酸。

制備^[1]

第1步、4-甲基噠嗪-3，6-二醇的制備

將檸康酸酐（4g，35.7mmol）添加到硫酸肼（4.64g，35.7mmol）的水（12mL）懸浮液中，回流下攪拌6小時(shí)，將混合物冷卻至0℃，收集固體用冰水洗滌，在真空下干燥，得白色固體4-甲基噠嗪-3，6-二醇，產(chǎn)率4.05g，32.1mmol，90％。mp255-257℃。¹HNMR（200MHz，DMSO）δ1.99（s，3H），6.84（s，1H）。

第2步、3，6-二氯-4-甲基噠嗪的制備

將三氯氧化磷（14mL）加入到4-甲基噠嗪-3，6-二醇（4.31g，34.2mmol）中，并將混合物緩慢加熱回流2小時(shí)，減壓除去揮發(fā)物，并將殘余物傾倒在水和碎冰的混合物上。收集固體并在真空下干燥，得紫羅蘭色晶體化合物3，6-二氯-4-甲基噠嗪，產(chǎn)量4.5g，27.6mmol，80％。mp82-84℃（86℃點(diǎn)燃）。¹HNMR（200MHz，DMSO）δ2.36（s，3H），8.03（s，1H）。

第三步、3，6-二氯噠嗪-4-羧酸的制備

向3，6-二氯-4-甲基噠嗪（4.5g，27.61mmol）的CH₃CN（90mL）懸浮液中加入2M氫氧化鉀溶液（4.65g，82.8mmol），在30分鐘內(nèi)將高錳酸鉀（8.73g，55.2mmol）分批加入到混合物中，室溫下繼續(xù)攪拌6小時(shí)，真空除去揮發(fā)物，將該混合物用水稀釋并用3MHCl酸化至pH1，用EtOAc（3×50mL）萃取水相，收有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)Na₂SO₄干燥，減壓蒸發(fā)溶劑，得白色固體化合物3，6-二氯噠嗪-4-羧酸，產(chǎn)率4.12g，21.4mmol，79％。mp130-133℃。¹HNMR（200MHz，DMSO）δ8.32（s，1H）。

參考文獻(xiàn)

[1] Journal of Medicinal Chemistry, 57(6), 2807-2812; 2014