51-77-4 / 吉法酯主要用于治療胃及十二指腸潰瘍

【概述】

吉法酯( Gefarnate，由(4Z，8E)-法呢基乙酸香葉酯和(4E，8E) -法呢基乙酸香葉酯組成，二者為順反異構(gòu)體，比例為 3：7)，商品名為惠加強(qiáng)-G，化學(xué)名為金合歡乙酸香葉醇酯。其在臨床上應(yīng)用廣泛，主要用于治療胃及十二指腸潰瘍、急慢性胃炎、腹脹、消化不良、空腸潰瘍及痙攣等，也有文獻(xiàn)報(bào)道其具有抗腫瘤作用。目前，國(guó)內(nèi)尚無吉法酯原料上市，上市銷售的吉法酯片由日本生晃榮養(yǎng)藥品株式會(huì)社生產(chǎn)。

【簡(jiǎn)介】

吉法酯化學(xué)名為5，9，13-三甲基-4，8，12-十四三烯酸-3'，7'-二甲基-2'，6'-辛二烯醇酯。根據(jù)吉法酯的合成路線分析，吉法酯化學(xué)結(jié)構(gòu)中2'位、8位雙鍵為E構(gòu)型，而4位雙鍵以Z構(gòu)型和E構(gòu)型共同存在，但由于吉法酯質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)未公開，因此有必要明確吉法酯藥品中4Z和4E兩種構(gòu)型的比例，為化學(xué)藥的仿制研究及藥品的質(zhì)量控制提供方法依據(jù)和參考。其化學(xué)結(jié)構(gòu)如下所示。

【合成路線】

吉法酯藥品標(biāo)準(zhǔn)已列入日本藥典，但無有關(guān)物質(zhì)的檢查項(xiàng)報(bào)道。在對(duì)化合物1的合成工藝研究中發(fā)現(xiàn)其合成中間體、副產(chǎn)物等有關(guān)物質(zhì)會(huì)影響產(chǎn)品質(zhì)量。我們根據(jù)文獻(xiàn)中化合物 1 的工藝路線( 如下所示) ，

合成了可能出現(xiàn)的 3 種有關(guān)物質(zhì)，分別為( 3E，6E) -3，7，11-三甲基-1，3，6，10-十二碳-四烯( A) 、( 4E，8E) -法呢基乙酸橙花醇酯( B) 和( 4Z，8E) -法呢基乙酸橙花醇酯( C) ，為工藝研究、質(zhì)量研究以及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定奠定了基礎(chǔ)。

有關(guān)物質(zhì)A是合成工藝雜質(zhì)，在法呢基乙酸甲酯的制備過程中由反式橙花叔醇( 2) 在正丁酸催化下直接脫水形成，反應(yīng)式如下所示。

物質(zhì)B也是合成工藝雜質(zhì)，在吉法酯產(chǎn)品的制備過程中由( 4E，8E) -法呢基乙酸( 5) 與香葉醇原料中含量較低的橙花醇縮合而成，反應(yīng)式：

物質(zhì)C也是合成工藝雜質(zhì)，在吉法酯產(chǎn)品的制備過程中由( 4Z，8E) -法呢基乙酸( 6) 與香葉醇的同分異構(gòu)體橙花醇縮合而成，反應(yīng)式如下所示。

【前景】

吉法酯主要用于治療急慢性胃炎、胃及十二指腸潰瘍，具有加速新陳代謝，調(diào)節(jié)腸胃機(jī)能和胃酸分泌，加強(qiáng)粘膜保護(hù)等作用，在臨床上應(yīng)用廣泛，其合成路線研究具有十分重要的社會(huì)意義。根據(jù)目前文獻(xiàn)和國(guó)內(nèi)外專利的分析采用橙花叔醇為原料得到法尼基乙酸甲酯( 乙酯) ，水解得到法尼基乙酸，再酯化得到法尼基乙酸香葉酯。該路線安全環(huán)保，使用易得原料，避免了苛刻工藝，對(duì)設(shè)備及環(huán)境友好，適合工業(yè)化放大生產(chǎn)。得到高純度的中間體法尼基乙酸是至關(guān)重要的一步。

【參考文獻(xiàn)】

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[3]周訓(xùn)蓉,王建塔,朱高峰,湯磊.吉法酯中幾何異構(gòu)體的研究[J].化學(xué)試劑,2012,34(03):266-268.