51-56-9/氫溴酸后馬托品的制備及用途

背景及概述^[1][2]

氫溴酸后馬托品為合成的抗膽堿藥，具有阻斷乙酰膽堿的作用，使瞳孔括約肌和睫狀肌麻痹引起散瞳和調(diào)節(jié)麻痹，比阿托品效力快而弱，在臨床上常用作屈光檢查的睫狀肌麻痹劑，適用于眼科檢查和驗(yàn)光。

制備^[1]

一種式(V)所示的氫溴酸后馬托品的合成方法，包括如下步驟：將式(I)所示的托品醇與式(II)所示的O-甲酰基扁桃酰氯酯化得到化合物(III)；化合物(III)經(jīng)酸性水解得到化合物(IV)；化合物(IV)經(jīng)氫溴酸成鹽得到化合物(V)；反應(yīng)式如下：

步驟A：在有機(jī)溶劑中，化合物(I)和化合物(II)于室溫反應(yīng)4～10小時(shí)，減壓整除溶劑得到化合物(III)粗品；所述的有機(jī)溶劑選自下列之一：四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、甲苯、二甲苯；所述化合物(I)和化合物(II)的投料摩爾比為1∶1～1.5；

步驟B：在反應(yīng)溶劑中，化合物(III)粗品在室溫下在酸催化下反應(yīng)2～4小時(shí)，化合物(III)和酸的投料摩爾比為1.0∶1.0～2.0，反應(yīng)溶劑中氫離子摩爾濃度為1.0～5.0mol/L；然后堿化至pH為9～10，再經(jīng)有機(jī)溶劑B萃取、有機(jī)層濃縮得到化合物(IV)粗品；所述的酸為鹽酸、氫溴酸或硫酸；所述的反應(yīng)溶劑為水和/或醇B，所述的醇B選自下列一種或任意幾種的組合：甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇；所述的有機(jī)溶劑B選自下列之一：二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲苯、二甲苯，優(yōu)選下列之一：二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯。

步驟C：將化合物(IV)粗品溶解在醇C溶劑中，然后滴加氫溴酸水溶液，攪拌成鹽，抽濾、烘干即得到化合物(V)；所述的醇C選自甲醇、乙醇、異丙醇中的一種或任意幾種的混合。

用途^[3]

本品為人工合成阿托品的代用品。藥理作用與阿托品相似，其作用及毒性均較阿托品為弱，其阻斷膽堿能神經(jīng)的能力，僅為阿托品的1/10，而散瞳作用較阿托品快，但維持時(shí)間短，1～2日即可恢復(fù)。眼科主要用于驗(yàn)光時(shí)散瞳，或用于阿托品過敏者，亦可用于眼科散瞳檢查。

制劑^[2，4]

常用制劑一般為1％～5％的滴眼液或2％的眼膏。

常用制劑一般為1％～5％的滴眼液或2％的眼膏，給藥次數(shù)較頻繁，而且血藥濃度波動大，易發(fā)生不良反應(yīng)，生物利用度低，故有必要采用新的制劑技術(shù)以減少服用次數(shù)，降低副作用，方便患者用藥，提高患者的順應(yīng)性。

有研究開發(fā)了一種可滴眼用的氫溴酸后馬托品原位凝膠制劑，該眼用原位凝膠以氫溴酸后馬托品為活性成分，以結(jié)冷膠為凝膠基質(zhì)，輔以防腐劑，等滲調(diào)節(jié)劑，pH調(diào)節(jié)劑及超純水而制得。上述原位凝膠制劑是利用凝膠基質(zhì)結(jié)冷膠與淚液中Ca2+、Na+、K+等金屬離子絡(luò)合形成穩(wěn)定的氫鍵，而呈凝膠狀態(tài)。該原位凝膠制劑在體外呈液體狀態(tài)，而滴入眼內(nèi)呈凝膠狀態(tài)。該制劑融合了滴眼液和眼膏或凝膠劑的優(yōu)點(diǎn)又避免了兩者的不足，方便使用，而且減少了藥物流失，提高了局部生物利用度。

用法用量^[3]

1.散瞳驗(yàn)光：2%溶液，每10分鐘1次。連續(xù)4～6次，主要適用于40歲以下的成年人。

2.散瞳檢查；1%～2%后馬托品溶液，滴眼次數(shù)可根據(jù)檢查要求而定。

不良反應(yīng)^[3]

青光眼患者禁用。40歲以上老年人散瞳檢查慎用。

主要參考資料

[1] CN200910102319.4一種氫溴酸后馬托品的合成方法有權(quán)-

[2] 氫溴酸后馬托品原位凝膠刺激性和藥效學(xué)研究

[3] 臨床常用藥物

[4] CN200710191724.9可滴眼用的氫溴酸后馬托品原位凝膠制劑及其制備方法