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去甲腎上腺素Norepinephrine（也稱為正腎上腺素noradrenaline）是外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)遞質(zhì)。去甲腎上腺素在體內(nèi)發(fā)揮許多作用，最值得注意的是那些與感知危險(xiǎn)的“戰(zhàn)斗或逃跑”反應(yīng)有關(guān)的作用。去甲腎上腺素和相關(guān)的兒茶酚胺，腎上腺素（也稱為腎上腺素adrenaline）的作用是由腎上腺素能受體家族介導(dǎo)的。如圖1 所示，去甲腎上腺素的化學(xué)結(jié)構(gòu)表明它是兒茶酚胺，因?yàn)樗瑫r(shí)具有兒茶酚部分（苯環(huán)上的兩個(gè)羥基）和胺（NH 2）基團(tuán)。
在20世紀(jì)40年代后期，瑞典的vonEuler和德國(guó)的Holtz將去甲腎上腺素確定為哺乳動(dòng)物交感神經(jīng)的神經(jīng)遞質(zhì)，此后不久也發(fā)現(xiàn)它是哺乳動(dòng)物大腦的正常成分。隨后顯示去甲腎上腺素是一種中樞神經(jīng)遞質(zhì)，可通過(guò)熒光和免疫組化技術(shù)在大腦中觀察到。
兒茶酚胺的生物合成
從飲食中獲得，以氨基酸酪氨酸為原料，在神經(jīng)元中合成去甲腎上腺素，也可以由苯丙氨酸合成。通過(guò)酪氨酸羥化酶將酪氨酸（Tyrosine）轉(zhuǎn)化為二羥基苯丙氨酸（DOPA）; DOPA又在細(xì)胞質(zhì)中轉(zhuǎn)化為多巴胺（Dopamine）。多巴胺（也是神經(jīng)遞質(zhì)）被吸收到囊泡中并通過(guò)酶多巴胺β-羥化酶轉(zhuǎn)化為去甲腎上腺素。在腎上腺髓質(zhì)和一些大腦區(qū)域中，去甲腎上腺素通過(guò)苯乙醇胺N-甲基轉(zhuǎn)移酶轉(zhuǎn)化為腎上腺素。
去甲腎上腺素的儲(chǔ)存，釋放和再攝取
去甲腎上腺素儲(chǔ)存在神經(jīng)末梢的囊泡 (也稱為儲(chǔ)存顆粒) 中, 將其濃縮, 保護(hù)其免受新陳代謝的影響, 直到神經(jīng)刺激后釋放。終止去甲腎上腺素作用的主要機(jī)制是通過(guò)高親和力轉(zhuǎn)運(yùn)體再攝取回到神經(jīng)末梢。這種轉(zhuǎn)運(yùn)體是藥物作用的重要位點(diǎn)。去甲腎上腺素也可以代謝成非活性產(chǎn)品。抑制這兩種過(guò)程中的任何一個(gè)都會(huì)導(dǎo)致去突觸的甲腎上腺素水平增加和其效果的延長(zhǎng)。
去甲腎上腺素的代謝
去甲腎上腺素被酶單胺氧化酶和兒茶酚-o-甲基轉(zhuǎn)移酶將代謝為 3-甲氧基-4-羥基扁桃酸和 3-甲氧基-4-羥基苯基乙二醇 (MHPG)。血液和尿液中的主要代謝物是 MHPG, 這種代謝物的水平經(jīng)常被用來(lái)評(píng)估人體去甲腎上腺素能系統(tǒng)的功能狀態(tài), 盡管這樣做的有效性值得懷疑。然而, 血清和尿液測(cè)量去甲腎上腺素、其他兒茶酚胺及其代謝物有助于診斷那些分泌兒茶酚胺的腫瘤: 嗜鉻細(xì)胞瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤和副血管瘤。
腎上腺素能受體的類型和亞型
腎上腺素能受體 (也稱為腎上腺素受體) 介導(dǎo)去甲腎上腺素和腎上腺素的作用。腎上腺素能受體最初在1948年被分為兩種主要類型, α和β ,根據(jù)其藥理特性 (即, 產(chǎn)生各種效應(yīng)的激動(dòng)劑的效力等級(jí))。目前的分類方案是基于藥理證據(jù)和九個(gè)不同腎上腺素能受體的分子克隆, 包括三種主要類型--α1、α2 和 β--每個(gè)類型進(jìn)一步分為三個(gè)亞型 (圖3)。去甲腎上腺素對(duì)所有九個(gè)亞型都有相似的親和力, 但 β2 亞型的親和力相對(duì)較弱 (效力較低)。
腎上腺素能受體的位置
雖然腎上腺素能受體存在于周圍系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)支配的組織中而遍及全身, 但有幾個(gè)部位特別令人感興趣。α1 腎上腺素能受體存在于外周的某些血管, 而 α2 受體位于血小板以及周圍和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)末梢上。在心臟, β1 受體占主導(dǎo)地位, 而在肺的平滑肌, 一些血管, 和子宮中, β2 受體是相對(duì)豐富的。
自主神經(jīng)系統(tǒng)介導(dǎo)的效應(yīng)
自主神經(jīng)系統(tǒng)分為兩類--交感神經(jīng)系統(tǒng)和副交感神經(jīng)系統(tǒng)。交感神經(jīng)系統(tǒng)中的最終 (節(jié)后) 神經(jīng)是腎上腺素, 因此在其終末期器官釋放的是去甲腎上腺素。腎上腺髓質(zhì), 這也是交感神經(jīng)系統(tǒng)的一部分, 它將腎上腺素釋放到循環(huán)中。交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活, 如感知到危險(xiǎn)情況,釋引起去甲腎上腺素和腎上腺素的大量釋放。作用在α1受體的去甲腎上腺素會(huì)導(dǎo)致皮膚血管收縮, 而在骨骼肌血管中作用于 β2 受體的腎上腺素會(huì)導(dǎo)致血管舒張。去甲腎上腺素和腎上腺素, 作用于β1 受體, 增加心臟收縮力和收縮速度, 而腎上腺素作用在β1受體引起支氣管擴(kuò)張和子宮平滑肌的松弛。
中樞神經(jīng)系統(tǒng)介導(dǎo)的影響
在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中, 去甲腎上腺素能神經(jīng)元的細(xì)胞體主要存在于腦干的藍(lán)斑。然而, 這些神經(jīng)元在整個(gè)大腦和脊髓中廣泛投射。藍(lán)斑核去甲腎上腺素, 是各種生理活動(dòng)的重要調(diào)節(jié)劑, 包括睡眠、覺醒周期、注意力、定位、情緒、記憶和心血管功能, 以及自主和內(nèi)分泌功能.雖然在整個(gè)大腦中都能發(fā)現(xiàn)腎上腺素能受體, 但α2 受體是特別重要的, 因?yàn)樗麄冇兄谡{(diào)節(jié)去甲腎上腺素的釋放以及許多其他神經(jīng)遞質(zhì)。
模仿或阻斷去甲腎上腺素作用的藥物
去甲腎上腺素很少在臨床上使用, 因?yàn)樗哂锌焖俚拇x和許多作用部位。引起類似交感神經(jīng)刺激反應(yīng)的藥物被稱為擬交感神經(jīng)藥物。它們, 或直接通過(guò)刺激腎上腺素能受體 (腎上腺素能受體激動(dòng)劑), 或間接,通過(guò)促進(jìn)去甲腎上腺素的釋放或阻止其再吸收而產(chǎn)生其作用。表1舉例說(shuō)明了各種交感神經(jīng)藥物的作用機(jī)制、產(chǎn)生的作用和常見的治療適應(yīng)癥。去甲腎上腺素的結(jié)構(gòu)類似物, 碘代苯基胍 (MIBG), 是一種胍乙啶的衍生物,由去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白特異性的吸收, 并隨后進(jìn)入兒茶酚胺儲(chǔ)存顆粒。放射性標(biāo)記的 MIBG (使用碘131或 123)通常與正電子發(fā)射斷層掃描 (PET) 用于分泌兒茶酚胺的腫瘤的診斷和定位, 在治療晚期神經(jīng)母細(xì)胞瘤時(shí)也給予更高劑量的 碘131 MIBG。
阻止交感神經(jīng)刺激反應(yīng), 從而阻斷去甲腎上腺素的作用的藥物被稱為腎上腺素能受體拮抗劑。與激動(dòng)劑不同的是, 它們不會(huì)激活腎上腺素能受體, 而是通過(guò)阻斷去甲腎上腺素釋放的或腎上腺素受體激動(dòng)劑的作用。表2給出了腎上腺素能受體拮抗劑的例子, 它們的受體選擇性, 它們產(chǎn)生的作用,和常見的治療適應(yīng)癥。