50679-08-8 / 特非那定的制備方法

背景及概述^[1][2]

特非那定是新型抗組胺藥，有特異的外周H1受體拮抗作用，且沒(méi)有抗5- 羥色胺、抗膽堿能和抗腎上腺素能的作用，適用于季節(jié)性過(guò)敏性鼻炎(花粉癥)、 常年性過(guò)敏鼻炎、急慢性蕁麻疹等的治療；抗組胺藥，用于過(guò)敏性鼻炎、蕁麻疹、過(guò)敏性皮膚病等。

制備^[1]

一種特非那定的生產(chǎn)方法，具體步驟如下：α，α-二苯基-4-哌啶基甲醇(107g，0.4mo1)、1-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-4-氯-1-丁酮(105g，0.44mol)、碳酸氫鉀(70g，0.7mol)和0.1g 碘化鉀在600ml甲苯中，攪拌回流60h，反應(yīng)液乘熱過(guò)濾，濾液冷卻后和過(guò)量的氯化氫乙醚溶液作用，過(guò)濾收集產(chǎn)生的沉淀，用甲醇-異丙醇(5：12)重結(jié)晶，得78.4g化合物(I)，化合物(I)(60g，0.12mol)溶于1.2L甲醇，加入氫氧化鉀的甲醇溶液至反應(yīng)液呈堿性，然后冷至0℃，在攪拌下分批加入硼氫化鉀(5g，0.132mol)，移去冷卻，攪拌1h，在蒸汽浴上減壓濃縮，得到固體剩余物，該固 體用水洗后，以丙酮重結(jié)晶2次，得34.4g特非那定。本發(fā)明的有益效果是：所述的一種特非那定的生產(chǎn)方法，其制造過(guò)程簡(jiǎn)單，產(chǎn)量高。

制劑^[3]

目前市場(chǎng)上特非那定口服制劑主要為片劑。由于常規(guī)片劑制備工藝技 術(shù)所具有的特點(diǎn)，使得這類口服制劑崩解時(shí)間長(zhǎng)，起效慢，生物利用度較低，從而影響藥效的充分發(fā)揮。本發(fā)明的特非那定滴丸生物利用度高，崩解溶散快，溶出度高，質(zhì)量穩(wěn)定，快速釋藥，快速顯效，可以舌下含服，也可吞服，舌下含服可減少?gòu)V泛首過(guò)代謝，攜帶和服用方便。本發(fā)明制劑工藝簡(jiǎn)單，生產(chǎn)車間無(wú)粉塵，使用輔料種類少，生產(chǎn)過(guò)程短，成本低。同時(shí)，特非那定滴丸可制成5mg、10mg、15mg不同規(guī)格的制劑，便于醫(yī)生根據(jù)患者病情調(diào)整服用劑量。

CN200510061707.4提供一種抗變態(tài)反應(yīng)的藥物特非那定滴丸及其制備工 藝。本發(fā)明的特征在于由特非那定與滴丸基質(zhì)配制而成。

各成分的重量比為：

特非那定∶滴丸基質(zhì)＝1∶1～1∶10

本發(fā)明可通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：

取特非那定，粉碎，過(guò)篩。特非那定與滴丸基質(zhì)按重量比1∶1～1∶10 混合，加熱熔融，攪拌均勻，滴入二甲基硅油或其它滴丸冷卻劑中，分離滴丸，吸除冷卻劑，干燥，即得。利用本發(fā)明的方法制備的滴丸，其主要特點(diǎn)是：

1.藥物快速溶出，溶出度高，起效快，生物利用度高，副作用小。特非那定滴丸是利用固體分散技術(shù)，將藥物與滴丸基質(zhì)熔融后使藥物均勻分散在基質(zhì)中，通過(guò)滴制和驟冷凝固，使藥物以分子狀態(tài)或極細(xì)的晶體狀態(tài)分散于基質(zhì)中，有利于人體吸收，迅速發(fā)揮療效，提高生物利用度，降低副作用。

2.藥物穩(wěn)定性好。滴丸制劑由藥物與基質(zhì)加熱熔融后，滴入不相溶的 冷卻液中制成，與空氣接觸面積減少，不易氧化，基質(zhì)為非水物，不易引起藥物水解，使藥物的穩(wěn)定性增加，從而保證了藥品質(zhì)量。

3.增加了給藥方式，可以吞服，也可舌下含服。如采用舌下含化給藥， 與唾液接觸后迅速溶化，由口腔黏膜吸收，不經(jīng)胃腸道和肝臟直接進(jìn)入循 環(huán)系統(tǒng)，不僅避免了肝腸首過(guò)作用，而且達(dá)到了起效迅速，提高生物利用 度，降低副作用的目的。

4.特非那定滴丸可制成5mg、10mg、15mg不同規(guī)格的制劑，便于醫(yī)生根據(jù)患者病情調(diào)整服用劑量。

5.滴丸劑生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)設(shè)備簡(jiǎn)單，生產(chǎn)周期短，生產(chǎn)效率高，成本低。

6.滴丸劑的主要生產(chǎn)過(guò)程中，所用物料均是在液態(tài)下進(jìn)行，減少了粉塵污染，有利于勞動(dòng)保護(hù)和環(huán)保，有利于GMP管理。

藥理毒理^[2]

特異H1受體阻斷劑。在抗組胺有效劑量下，本品及其代謝產(chǎn)物均不易透過(guò)血腦屏障，故極少有中樞抑制作用。

藥代動(dòng)力學(xué)^[2]

口服本品胃腸吸收良好?？诜?0mg，1～2小時(shí)開(kāi)始呈現(xiàn)抗組胺作用，3～4小時(shí)達(dá)到高峰，可維持12小時(shí)以上。吸收后主要分布在肺和肝臟、腎、腎上腺、唾液腺和脾臟濃度較高，腦、血及胃腸道濃度較低，半衰期20.25小時(shí)，60%隨糞便排泄，40%隨尿液排出。

臨床應(yīng)用和適應(yīng)癥^[2]

用于季節(jié)性和非季節(jié)性過(guò)敏性鼻炎、蕁麻疹及枯草熱的治療。

不良反應(yīng)^[2]

（1）心血管系統(tǒng)，極少出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)：如室性快速心律失常，低血壓，暈厥、心臟QT間期延長(zhǎng)乃至心跳停止、死亡。根據(jù)國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)罕見(jiàn)有下列不良反應(yīng)發(fā)生。如：室性心律不齊、尖端扭轉(zhuǎn)性室速（Torsade de points）、室性心動(dòng)過(guò)速、心室顫動(dòng)、心跳驟停、低血壓、心房撲動(dòng)、暈厥、眩暈、QTC間期延長(zhǎng)等，以上反應(yīng)多數(shù)由于藥物相互作用引起。

（2）胃腸系統(tǒng)：如胃部不適，惡心、嘔吐、食欲增加、大便習(xí)慣改變。（3）其他：如口干、鼻干、咽干、咽痛、咳嗽、皮膚潮紅、瘙癢、皮疹等。

藥物相互作用^[2]

禁忌與三唑類抗真菌藥（如酮康唑、伊曲康唑等）、與某些大環(huán)內(nèi)酯類抗生素如（克拉霉素、紅霉素、竹桃霉素等）以及嚴(yán)重?fù)p傷肝臟功能的其他藥物合用。

注意事項(xiàng)^[2]

（1）有心臟病及電解質(zhì)異常（如低鈣、低鉀、低鎂）及甲狀腺功能低下的病人慎用。

（2）服用某些抗心律失常藥及精神類藥物的病人慎用。（3）司機(jī)及機(jī)器操作者慎用。

主要參考資料

[1] CN201310726827.6 一種特非那定的生產(chǎn)方法

[2] 特非那定顆粒說(shuō)明書(shū)

[3] CN200510061707.4 特非那定滴丸及其制備方法