手機掃碼訪問本站
微信咨詢
鹽酸曲美他嗪（Trimetazidinehydrochloride)，化學名為：1-[(2，3，4-三甲氧苯基）甲基哌嗪鹽酸鹽，鹽酸曲美他嗪最初由法國施維雅公司于20世紀70年代研制，為作用較強的抗心絞痛藥，其起效較硝酸甘油慢，但作用持續(xù)時間較長。曲美他嗪通過保護細胞在缺氧或 缺血情況下的能量代謝，阻止細胞內(nèi)ATP水平的下降，從而保證了離子泵的正常功能和 透膜鈉-鉀流的正常運轉(zhuǎn)，維持細胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。對心絞痛患者的對照實驗顯示，曲美他嗪可以增加冠脈血流儲備，因此在開始治療的第15天起，能延遲運動誘發(fā)的缺血的發(fā)生，限制血壓的快速波動而心率沒有明顯的改變，顯著降低心絞痛發(fā)作的頻率，顯著降低硝酸甘油的消耗量。
本發(fā)明的目的就是提供一種工藝簡單，適合工業(yè)化生產(chǎn)，且產(chǎn)品收率和產(chǎn)品質(zhì) 量均令人滿意的鹽酸曲美他嗪的制備方法。
本發(fā)明的技術(shù)方案是：以2，3，4-三甲氧基苯甲醛和哌嗪為原料，以水為主要 溶劑輔助以少量的低級醇組成的混合溶液中進行胺化還原反應，以鈀炭為催化劑，再成 鹽制得鹽酸曲美他嗪。
所述的低級醇是甲醇、乙醇、異丙醇中的一種或多種。
我們選擇醇水混合溶劑的依據(jù)如下：
我們認為：US5142053公開的工藝中，以乙醇或甲基叔丁基醚為反應溶劑，是 造成雜質(zhì)（式2化合物）較高的主要原因。
因為從雜質(zhì)（式2化合物）的結(jié)構(gòu)可以看出，過量的2，3，4-三甲氧基苯甲醛 易產(chǎn)生雜質(zhì)（式2化合物），因此反應中如果要減少雜質(zhì)的產(chǎn)生，必須要使2，3，4-三甲 氧基苯甲醛在反應中不過量?；蛘呤蔷植坎贿^量。
本反應中，2，3，4-三甲氧基苯甲醛溶于乙醇，不溶于水，哌嗪易溶于水，溶于乙醇。
使用乙醇為溶劑，2，3，4-三甲氧基苯甲醛和哌嗪均能溶于乙醇，如果操作不 仔細，極易造成2，3，4-三甲氧基苯甲醛局部過量，產(chǎn)生雜質(zhì)。
本發(fā)明使用醇水混合溶劑，可使2，3，4-三甲氧基苯甲醛局部過量的情況不會 發(fā)生。同時保證了反應能完全進行。
本發(fā)明使用醇水混合溶劑，溶劑能溶解哌嗪而2，3，4-三甲氧基苯甲醛只能微 溶，溶劑里面的哌嗪與2，3，4-三甲氧基苯甲醛比率大大過量，不會造成2，3，4-三 甲氧基苯甲醛局部過量的情況。這樣就可降低副產(chǎn)物的產(chǎn)生，隨著反應的進行和溶劑中 2，3，4-三甲氧基苯甲醛濃度的降低，未溶解的2，3，4-三甲氧基苯甲醛從而不斷溶 解，這樣，既保證了反應能完全進行，又不會造成2，3，4-三甲氧基苯甲醛局部過量的 情況。而產(chǎn)物曲美他嗪因為在水中微溶，曲美他嗪隨著反應的進行在溶劑中濃度的提高 而呈固體不斷析出。
我們發(fā)現(xiàn)：醇水混合溶劑中乙醇：水為1 ： 5.7?19V/V所得鹽酸曲美他嗪的 產(chǎn)品純度（HPLC)高，可達99.50%以上。
具體的實驗數(shù)據(jù)見下表：
分析用乙醇作溶劑鹽酸曲美他嗪及雜質(zhì)的高效液相圖的數(shù)據(jù)：
其中在保留時間9.45分鐘，出現(xiàn)峰高596.795mAU，峰面積195.235mAU*min， 含量為98.37%，這個峰是鹽酸曲美他嗪。
其中在保留時間14.71分鐘，出現(xiàn)峰高10.116mAU，峰面積2.834mAU*min，含 量為1.43%，這個峰是雜質(zhì)A的峰。
分析用水和乙醇作溶劑鹽酸曲美他嗪及雜質(zhì)的高效液相圖的數(shù)據(jù)：
其中在保留時間9.29分鐘，出現(xiàn)峰高481.575mAU，峰面積143.019mAU*min，含量為99.92%，這個峰是鹽酸曲美他嗪。
其中在保留時間14.49分鐘，出現(xiàn)峰高0.427mAU，峰面積0.12mAU*min，含量 為0.08%，認為不含有雜質(zhì)A。
本發(fā)明所述制備鹽酸曲美他嗪的方法如下：
將2，3，4-三甲氧基苯甲醛、無水哌嗪、10%鈀炭催化劑、水和乙醇混合溶液投入氫化釜中，密閉，用氮氣吹掃系統(tǒng)后，保持氫氣壓力在0.8?1.2MPa，在70-75°C攪 拌反應，吸氫1.5小時后，反應物不再吸氫，冷卻、卸壓，過濾除去鈀炭，濾液濃縮后加入二氯甲烷，過濾除去哌嗪，濾液減壓濃縮得淡黃色油狀物，然后加入乙醇，鹽酸調(diào)節(jié) pH1?2，過濾得鹽酸曲美他嗪粗品，乙醇和水混合溶劑重結(jié)晶、過濾、干燥后得鹽酸曲美他嗪。