501-30-4 / 美白化妝品原料曲酸的研究應用現(xiàn)狀

曲酸（Kojic acid）又稱曲菌酸，其化學名稱為5-羥基-2-羥甲基-4-吡喃酮（ 5-hydroxy-2-hydroxymethyl-4H-pyran-4-one），化學結構式如下圖。曲酸是一種無色棱柱形結晶，易溶于水、酒精、丙酮，稍溶于醚、醋酸乙酯、氯仿、吡啶，難溶于大部分其他溶劑。曲酸不穩(wěn)定，對光、熱敏感，在空氣中易被氧化，與金屬離子可形成螯合物。曲酸能夠抑制黑色素生成過程中的酪氨酸酶活性，有顯著的增白作用， 且不抑制其他酶， 現(xiàn)已在美白防曬化妝品、溶劑及牙膏等日化工業(yè)中廣泛應用。

1、曲酸發(fā)酵制備

曲酸是來源于微生物的次級代謝產物，無生理毒性，結構簡單，但由于其烯醇式結構存在一定的不穩(wěn)定性，常作為骨架進行修飾和衍生，如合成曲酸雙棕櫚酸酯、曲酸酯等，這些衍生物不僅提高了曲酸在油性化妝品中的溶解度和穩(wěn)定性，而且生物活性也大幅提高。

曲酸最早是從米曲霉釀造醬油中發(fā)現(xiàn)的，后來許多研究者從黃曲霉的某些菌株發(fā)酵產物中也分離出曲酸，且產量高于米曲霉。但黃曲霉發(fā)酵產生曲酸的同時，也產生強致癌物質黃曲霉素。有學者對149株米曲霉和46株黃曲霉進行研究時發(fā)現(xiàn)，黃曲霉全部產曲酸且有34株同時產黃曲霉毒素；而米曲霉只有105株產曲酸且全部不產黃曲霉毒素。因此選用黃曲霉作為產曲酸菌株時，需注意安全問題。

為了提高曲酸產量，國內外學者進行了大量研究工作，主要包括菌株選育、發(fā)酵方法優(yōu)化兩方面。曲霉屬菌株作為曲酸生產菌，通過不同的物理及化學方法誘變，曲酸產量均有不同幅度的提升。但隨著誘變研究的不斷深入，通過誘變提高產量的效果已明顯降低。因為在菌株選育過程中，存在誘變方法隨機、方向不易掌握、理想個體篩選困難等局限性，另外，多輪篩選造成菌株敏感性降低、耐受性提高。因此，提高曲酸產量需另辟蹊徑。

2、曲酸的安全性

20世紀90年代初期，日本率先將曲酸添加到化妝品中作為美白成分，主要利用它對酪氨酸酶的抑制作用及對黑色素生成中間產物的阻斷來美白皮膚、祛除色斑。隨后研究發(fā)現(xiàn)，曲酸可能有致癌風險，2003年日本官方曾禁止進口和再生產含有曲酸的化妝品，后因證據(jù)不足，2005年重新開放化妝品中添加曲酸的規(guī)定，雖然沒有明確限用規(guī)范，但建議用量在質量分數(shù)0.1% ~ 1%之間。目前，曲酸位列世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構公布的3類致癌物清單中，由此引起了人們對曲酸安全性的極大關注，不過，我國現(xiàn)行法規(guī)中尚沒有針對其在化妝品中使用的管理規(guī)定。

對大鼠的毒性動力學研究表明，曲酸在口服、皮膚或皮下給藥后迅速被吸收并分布到各個器官，口服和皮下給藥的代謝速度比皮膚暴露快，代謝產物主要為硫酸與葡萄糖醛酸的結合物，曲酸代謝物在肝臟、腎臟含量較高，主要隨尿液排出。近年來，國外許多學者對曲酸遺傳毒性、致癌性、胚胎毒性和致畸作用、對遺傳物質的誘變性等方面進行了大量的研究，結果顯示，家禽對曲酸比較敏感，小鼠口服曲酸的LD50 在1000～l500 mg /kg 范圍內?？诜釀┝?00～1000 mg /( kg·d) 范圍內，無論對雄性還是雌性大白鼠，其各種臨床生理生化指標正常，尸體剖檢和顯微觀察都沒有發(fā)現(xiàn)任何影響，只有淋巴細胞和白細胞稍有降低。采用腹腔給藥途徑，每次注射曲酸劑量300 mg /kg，14d后大白鼠出現(xiàn)肝細胞毒性病理現(xiàn)象。而曲酸對大白鼠的生育和胚胎影響研究結果具有不確定性。

曲酸是否對生物體遺傳物質具有誘變作用，除了曲酸能誘發(fā)沙門氏菌和枯草芽孢桿菌的某些種的菌株基因發(fā)生突變的結論一致外，不同的研究者獲得結論不盡相同。眾多研究證據(jù)表明，曲酸誘發(fā)的甲狀腺增生與遺傳毒性途徑無關。持續(xù)高劑量的曲酸能抑制小鼠和大白鼠碘的吸收、誘發(fā)甲狀腺增生和腺瘤，在食品中添加曲酸可能有誘發(fā)甲狀腺瘤的風險，但目前試驗僅限于小鼠和大白鼠，還沒有其他動物試驗證據(jù)。不過，食品中曲酸濃度極低，在正常情況下使用應該是安全的。

3、曲酸的國際化妝品法規(guī)管理現(xiàn)狀

歐盟化妝品法規(guī) (EC) No 1223/2009中暫無關于曲酸的規(guī)定條款，對于曲酸的安全性， SCCS在SCCS/1481/2012號意見指出：質量分數(shù)1.0%的曲酸在常施于面部和手部的駐留類霜（非大面積使用）中是安全的（不涉及曲酸衍生物）。日本于2005年重新開放化妝品中可添加曲酸的規(guī)定，雖沒有明確限用規(guī)范，但建議用量在質量分數(shù)0.1% ~1%之間。根據(jù)美國行業(yè)自愿化妝品注冊計劃（ VCRP）提供給 FDA的信息，曲酸在沐浴用品、護膚品等16種產品中使用，在個人護理產品委員會進行的當前使用濃度調查中，曲酸的使用濃度范圍為質量分數(shù)0.1%至2%，最大濃度用于面霜和頸霜、乳液和粉劑中。美國化妝品原料評價委員會（CIR）對曲酸的評估結論：在一定使用條件下，曲酸最高允許使用濃度（質量分數(shù)1.0%）是安全的。

4、我國對曲酸的化妝品法規(guī)管理現(xiàn)狀

曲酸目前出現(xiàn)在《已使用化妝品原料名稱目錄》（2015版）中，序號為05453，但我國現(xiàn)行化妝品法規(guī)中沒有針對曲酸的管理規(guī)定。根據(jù)曲酸的作用機理，它可作為功效原料用于祛斑美白化妝品中，此外，曲酸也在一些非特殊用途化妝品中應用?；谇釢舛瘸^質量分數(shù)1%時，可以觀察到接觸性皮炎等副作用，且高濃度的曲酸可能有一定的細胞毒性，因此，我們國家監(jiān)管部門需持續(xù)關注歐盟、日本、美國及其他國家和地區(qū)對曲酸的安全評估及法規(guī)修訂情況，并且對我國市場上含曲酸的化妝品產品進行風險監(jiān)測，根據(jù)風險監(jiān)測結果，制定相應規(guī)定，設定曲酸的管理限值，以更好地控制曲酸的安全風險，保障消費者安全。

曲酸具有抑制黑色素生成酶酪氨酸酶活性的功能，有顯著地增白作用， 且不抑制其他酶， 具有較好的祛斑、美白的功效，是普遍使用的化妝品原料。此外，曲酸具有抑菌能力、抗氧化性、與金屬離子螯合等性質， 曲酸及衍生物目前在國外已廣泛用于食品的抗菌防腐， 果蔬、鮮切花、菇類、肉制品、水產品抗氧化護色。曲酸也是生產頭孢類抗生素的中間體，生產對人畜無毒、無公害農藥殺蟲劑的原料，用作鐵分析試劑，膠片去斑劑等。

參考文獻：

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