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【背景及概述】[1][2][3]
貝諾酯又名苯樂(lè)萊、撲炎痛、解熱安，是非甾體類抗風(fēng)濕、解熱鎮(zhèn)痛藥，環(huán)氧酶抑制劑。貝諾酯既有阿司匹林的解熱鎮(zhèn)痛抗炎作用，又保持了撲熱息痛的解熱作用，也兼有協(xié)同作用。由于貝諾酯體內(nèi)分解不在胃腸道，因而克服了阿司匹林對(duì)胃腸道的刺激，克服了阿司匹林用于抗炎引起胃痛、胃出血、胃潰瘍等缺點(diǎn)，臨床上主要用于治療風(fēng)濕及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)痛、頭痛、感冒引起的中度鈍痛等。
貝諾酯的４種合成方法及特點(diǎn)如下：①以阿司匹林為原料直接合成法，在特定的溶劑與條件下與對(duì)酰氨基酚酯化生成貝諾酯，收率可達(dá)68％，不足是反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)。②阿司匹林酰氯化兩步法，首先是對(duì)阿司匹林進(jìn)行酰氯化，再與對(duì)酰氨基酚成酯，不足是當(dāng)生成的阿司匹林酰氯加到氫氧化鈉溶液中時(shí)，由于酰氯未立即酯化而發(fā)生水解，收率較低。③乙酰水楊酸酐兩步法，在苯和吡啶混合物中加入濃鹽酸使乙酰水楊酸成酐，乙酰水楊酸酐再與對(duì)酰氨基酚進(jìn)行酯化生成貝諾酯，不足是制備酸酐浪費(fèi)大量的濃鹽酸，且后處理及酸酐的提取較復(fù)雜。④以阿司匹林酰氯為料，在吡啶溶液中利用一種叔胺使阿司匹林酰氯和對(duì)乙酰氨基酚的酯化生成貝諾酯，不足是收率很低，原因是未解決酰氯水解問(wèn)題，利用叔胺后收率增加，但成本也增加。目前我國(guó)常用貝諾酯生產(chǎn)工藝路線是：阿司匹林與氯化亞砜反應(yīng)生成乙酰水楊酰氯，再與對(duì)乙酰氨基酚在氫氧化鈉水溶液中反應(yīng)得到貝諾酯。該路線存在的問(wèn)題是：乙酰水楊酰氯中的酯基在氫氧化鈉水溶液中容易水解，從而使總收率低于65％，且反應(yīng)副產(chǎn)物不容易分離。
【適應(yīng)癥】[4]
用于普通感冒或流行性感冒引起的發(fā)熱，也用于緩解輕至中度疼痛如頭痛、關(guān)節(jié)痛、偏頭痛、牙痛、肌肉痛、神經(jīng)痛、痛經(jīng)。
【規(guī)格】[4]
貝諾酯每片含貝諾酯0.5g。
【用法用量】[4]
口服。成人一次1～2片，一日3～4次；老年人一日用量不超過(guò)5片。
【藥理作用及作用機(jī)制】 [4]
貝諾酯為阿司匹林與對(duì)乙酰氨基酚以酯鍵結(jié)合的中性化合物。有解熱鎮(zhèn)痛作用，不良反應(yīng)較阿司匹林小，患者易于耐受，口服后在胃腸道不被水解，在腸內(nèi)吸收并迅速在血中達(dá)到有效濃度，特點(diǎn)是很少引起胃腸出血。
【不良反應(yīng)】[4]
1. 輕度胃腸道反應(yīng)如嘔吐、便秘、燒心等，也有報(bào)道引起腹瀉。
2. 可引起皮疹。
3. 尚可見(jiàn)嗜睡、頭暈、定向障礙等神經(jīng)、精神癥狀。
【注意事項(xiàng)】[4]
1.貝諾酯為對(duì)癥治療藥，用于解熱連續(xù)使用不超過(guò)3天，用于止痛不超過(guò)5天，癥狀未緩解請(qǐng)咨詢醫(yī)師或藥師。
2.不能同時(shí)服用其他含有解熱鎮(zhèn)痛藥的藥品（如某些復(fù)方抗感冒藥）。
3.服用貝諾酯期間不得飲酒或含有酒精的飲料。
4.兒童、孕婦及哺乳期婦女應(yīng)在醫(yī)師指導(dǎo)下使用。
5.肝腎功能不全及有嚴(yán)重胃、腸潰瘍病史者慎用。
6.如服用過(guò)量或出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，應(yīng)立即就醫(yī)。
7.對(duì)貝諾酯過(guò)敏者禁用，過(guò)敏體質(zhì)者慎用。
8.貝諾酯性狀發(fā)生改變時(shí)禁止使用。
9.請(qǐng)將貝諾酯放在兒童不能接觸的地方。
10.兒童必須在成人監(jiān)護(hù)下使用。
11.如正在使用其它藥品，使用貝諾酯前請(qǐng)咨詢醫(yī)師或藥師。
【藥物相互作用】
1. 貝諾酯不應(yīng)與口服抗凝藥（如華法林和肝素）同時(shí)使用。
2. 如與其他藥物同時(shí)使用可能會(huì)發(fā)生藥物相互作用，詳情請(qǐng)咨詢醫(yī)師或藥師。
【合成】[4]
方法1：采用阿司匹林酰氯化兩步法制得貝諾酯產(chǎn)品，在裝有滴液漏斗、攪拌棒的100 mL 三口瓶中，加入一定量的撲熱息痛和去離子水，在0 ℃～5 ℃攪拌下緩緩加入一定量的5 氫氧化鈉溶液，使撲熱息痛充分溶解。之后加入5 相轉(zhuǎn)移催化劑PEG1000，滴加制備好的乙酰水楊酰氯，維持pH 值為9～10，在20 ℃～25 ℃下攪拌反應(yīng)約1 h。反應(yīng)完畢，進(jìn)行抽濾，冰水洗至中性，得白色貝諾酯粗品。
方法2：DMAP與二環(huán)己基碳二亞胺（DCC）合成酯，干燥所有試驗(yàn)所需儀器，在150ml圓底燒瓶中按照正交試驗(yàn)項(xiàng)下，加入阿司匹林，對(duì)乙酰氨基酚，DCC，DMAP以及60ml溶劑丙酮，在恒溫磁力攪拌器下反應(yīng)一定時(shí)間后，靜置至沉淀二環(huán)己基脲無(wú)明顯增加，液體冷藏（4℃）24h，待沉淀析出，抽濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑后，固體用飽和碳酸氫鈉溶液洗3次，過(guò)濾，收集沉淀，再用純化水洗至中性，干燥，得粗制貝諾酯。取一定量粗品置于裝有球形冷凝裝置的100ml圓底瓶中，加入10倍量（W/V）95％乙醇，在水浴上加熱溶解。稍冷，加活性炭脫色（活性炭用量視粗品顏色而定），加熱回流30min，趁熱抽濾（布氏漏斗、抽濾瓶應(yīng)預(yù)熱）。將濾液趁熱轉(zhuǎn)移至燒杯中，自然冷卻，待結(jié)晶完全析出后，抽濾，壓干，用少量乙醇洗滌兩次（母液回收），干燥，得貝諾酯。
【主要參考資料】
[1] 王瑩. 貝諾酯的合成及表征.實(shí)驗(yàn)科學(xué)與技術(shù), 2014, 12.4: 32-34.
[2] 李霞輝, 張偉, 龔永平, 趙謹(jǐn), 夏寒玉, 王志剛, ... & 舒剛. (2016). 4-二甲氨基吡啶催化合成貝諾酯.四川農(nóng)業(yè)大學(xué)學(xué)報(bào),34(1), 110-114.
[3] 張麗. 解熱鎮(zhèn)痛藥貝諾酯的合成工藝優(yōu)化.才智, 2011, 35: 357-357.
[4] 貝諾酯片說(shuō)明書.