50-78-2/阿司匹林的作用與功效

背景^[1][2]

由于損傷的血管內皮具有黏附與聚集的能力，血小板是生理性止血和動脈粥樣硬化血栓形成的核心參與者。動脈粥樣硬化斑塊的突然破裂所引發(fā)的血小板黏附和聚集及凝血系統(tǒng)的激活，是機體維護脈管系統(tǒng)結構完整性的一種生理性防護反應，但過度的反應所產生的閉塞性血栓以導致組織一過性缺血甚至壞死。目前的抗血小板藥物從不同的環(huán)節(jié)干擾了血小板的活化或聚集，從而顯著減少臨床血栓事件。

阿司匹林作為一種抗血小板藥物已經被充分評估，抗栓試驗協(xié)作組對超過100個隨機臨床試驗所做的薈萃分析顯示，阿司匹林可以使血管性死亡減少15％、非致命性血管事件減少30％。鄰乙酰水楊酸又稱“阿司匹林”。是一種有效的解熱鎮(zhèn)痛劑，是急性風濕熱時首選藥。在小兒使用時的副作用比醋氨酚大得多。它對胃的刺激作用可增加胃潰瘍出血和穿孔的發(fā)生率，且已被認為可加重哮喘的癥狀，甚至發(fā)生嚴重的過敏反應，劑量過大可產生水楊酸中毒綜合征，其特征是換氣過度、神態(tài)不清和嚴重的代謝性酸中毒。

已有明確的證據(jù)表明，給流感病毒和水痘病毒感染的小兒服用阿司匹林有發(fā)生Reye綜合征的危險，以肝臟和腦功能失調為特征，自八十年代初期第一例報道Reye綜合征與阿司匹林的使用有關后，已不再作為兒童退熱的常規(guī)用藥，而同時Reye綜合征的發(fā)生率和病死率也大大降低。急性上呼吸道感染患兒不可能排除流感的可能性，因此不主張應用該藥。阿司匹林的不良反應還有凝血障礙與電解質和酸堿平衡紊亂。

結構

藥理作用^[2]

細胞中的花生四烯酸以磷脂的形式存在于細胞膜中。多種刺激因素可激活磷脂酶A，使花生四烯酸從膜磷脂中釋放出來。游離的花生四烯酸在環(huán)氧化酶(cox)的作用下轉變成前列腺素G2(PG G2)和前列腺素H2fPGH2)。COX在體內有兩種同酶：COX一1與COX一2，兩者都作用于花生四烯酸產生相同的代謝產物PC.G2和PGH 2。

COX一1是結構酶，正常生理情況下即存在，主要介導生理性前列腺素類物質形成。COX一2是誘導酶，在炎性細胞因子的刺激下大量生成，主要存在于炎癥部位，促使炎性前列腺索類物質的合成，可引起炎癥反應、發(fā)熱和疼痛。血小板內有血栓素A2(TXA2)合成酶，可將COX的代謝產物PGH2轉變?yōu)門XA 2，有強烈的促血小板聚集作用。血管內皮細胞含有前列環(huán)素合成酶。

能將COX的代謝產物PG H2轉變?yōu)镻GI 2，它是至今發(fā)現(xiàn)的活性最強的內源性血小板抑制劑，能抑制ADP、膠原等誘導的血小板聚集和釋放。血小板產生T XA 2的與內皮細胞產生P GI2的之間的動態(tài)平衡是機體調控血栓形成的重要機制。阿司匹林可使COX絲氨酸位點乙?；瘡亩钄郈OX的催化位點與底物的結合，導致COX永久失活。血小板生成TXA2受到抑制。

阿司匹林抵抗^[2]

阿司匹林抵抗被用來描述許多不同的現(xiàn)象，包括阿司匹林不能保護個體免受血栓并發(fā)癥，不能導致出血時間延長，不能減少TXA2產生在體外血小板功能檢測中，不能達到預期的作用。從治療學的角度來看確定阿司匹林抵抗是否能被增加劑量所克服是非常重要的。但遺憾的是沒有多少直接針對此問題的研究數(shù)據(jù)。事實上是有些患者雖然長期服用阿司匹林但反復發(fā)作血管事件應稱為治療失敗而不是阿司匹林抵抗，治療失敗是所有藥物治療中常見的現(xiàn)象，如降脂藥物或高血壓藥物。動脈血栓的形成有多重影響因素并且血小板血栓非引起所有血管時間

的全部原因因而一種單一的預防措施僅能夠預防所有血管時間的一部分，阿司匹林抵抗的機制及相關的臨床問題象以血小板聚集率的檢測來定義阿司匹林抵抗一樣目前都尚未確定。沒有一種檢測血小板功能效果的指標，雖然越來越多的研究顯示對阿司匹林反應性差的患者血栓事件增加但僅僅依靠血小板聚集率的測定就判斷是否為阿司匹林抵抗并改變抗栓策，不僅缺乏循征醫(yī)學證據(jù)，且?guī)в幸欢L險。關于阿司匹林抵抗的定義機制及臨床處理對策均需要更進一步的研究。

合成路線^[3

1 酸催化合成阿司匹林

最早阿司匹林的合成是在濃硫酸催化下，由水楊酸和乙酸酐作用而成，濃硫酸嚴重腐蝕設備、污染環(huán)境，且易發(fā)生副反應，已引起化學工作者的廣泛關注。為此，采用微波輻射，磷酸催化合成了阿司匹林，適宜反應條件為：0.01 mol水楊酸，0.02 tool乙酸酐，2滴濃磷酸，在功率300 w微波下輻射3.5 min，阿司匹林產率達90％，反應速度和產率大大提高。

2. 堿催化合成阿司匹林

水楊酸是較弱的有機酸，在堿作用下會形成酚氧負離子，是一種有利的親核試劑，能進攻乙?；聂驶?，形成中問體而有利于阿司匹林的合成，利用0.2 g固體氫氧化鉀為催化劑，2.5 g水楊酸，3 mL乙酸酐，60～65℃反應20 min，阿司匹林產率達90％。

3. 固體超強酸催化合成阿司匹林

超強酸是酸強度比100％硫酸更強的酸。固體超強酸具有不腐蝕設備、不污染環(huán)境、不怕水、耐高溫、反應活性高、選擇性好、制備容易、易與反應體系分離、操作方便、不易中毒、易于回收和能夠重復使用等優(yōu)點，是一種優(yōu)良的環(huán)境友好催化劑。

4. 雜多酸催化合成阿司匹林

雜多酸是由2種以上無機含氧酸縮合而成的多元酸的總稱。它不僅具有多元酸和多電子還原能力，而且其酸性和氧化還原性可以通過變換組成元素在很大范圍內系統(tǒng)調節(jié)，它對許多反應具有高的催化活性和選擇性，且不揮發(fā)，對熱穩(wěn)定，可以大大減輕對設備的腐蝕，后處理簡單，能夠再生和重復使用。利用硅鎢酸催化合成了阿司匹林，當2.0 g水楊酸，3.5 mL乙酸酐，0.15 g(0.035 mmo1)硅鎢酸，在76～80℃反應15min，阿司匹林產率達92.6％.固載型雜多酸是近年來研究者熱衷的環(huán)境友好催化劑。

5. 分子篩催化合成阿司匹林

分子篩是有機合成反應中研究得較早的一類固體酸催化劑。它不怕水，耐高溫，制備簡便，三廢污染少，易從反應液中分離，能重復使用且活性幾乎不發(fā)生變化，是一類具有工業(yè)應用價值的催化劑。為了加速反應，直接采用微波輻射3A。分子篩催化合成了阿司匹林，當5.0 g(0.036mo1)水楊酸6.8mL(0.072mo1)乙酸酐，分子篩為水楊酸質量的5％，200W 功率的微波輻射2.5 min，產品產率達95.1％，同時回收的分子篩重復催化的效果良好。

6. 維生素C催化合成阿司匹林

維生素C(抗壞血酸)是一種帶有一定酸性的維生素類藥物，不存在腐蝕設備和污染環(huán)境的問題，且對化學試劑具有廣泛的反應性能，報道了其在合成阿司匹林中的應用：當6.3 g水楊酸，13.5mL乙酸酐，2片維生素C藥片，65℃反應20 min，阿司匹林收率90.1％，75℃反應15 rain，收率為92.6％。

藥代動力學^[4]

口服生物利用度為68±3%，2～3 h血藥濃度達峰值。血漿蛋白結合率50%～90%。腎清除率為9.3±1.1 mL/(min·kg)。T_1/220 min；水楊酸鹽T_1/23～5 h，大劑量時T_1/215～30 h。血漿有效抗炎濃度為150～300 μg/mL，中毒濃度大于200 μg/mL。90%以結合型、10%以游離型由腎臟排泄。尿液堿化后，游離型藥物排泄增加3～5倍。

適應癥^[4]

本品對血小板聚集有抑制作用，可阻止血栓形成，臨床上用于預防暫時性腦缺血發(fā)作、心肌梗死、動脈血栓和動脈粥樣硬化。另外，還可治療膽道蛔蟲病。

規(guī)格^[4]

片劑：25 mg，0.1 g，0.3 g，0.5 g。

用法用量^[4]

解熱鎮(zhèn)痛：每次0.3～0.6 g，每日3次，或需要時服。

抗風濕：每次0.6～1 g，每日3～4 g，服時宜嚼碎，并可與氫氧化鋁或胃舒平合用，以減少對胃的刺激。一療程為3個月左右。小兒每日0.1 g/kg，分3次用，前3天先服半量，以減少反應。

抑制血小板聚集：多數(shù)主張應用小劑量如每次50～150 mg，每24小時1次。

治療膽道蛔蟲?。好看? g，每日2～3次，連用2～3日。當陣發(fā)性絞痛停止24小時后即停藥，然后再行常規(guī)驅蟲。

主要參考資料

[1] 兒科學辭典

[2] 許進福. 淺析阿司匹林作用機制與相關臨床問題探討研究[J]. 今日健康, 2014, 13(2): 202-202.

[3] 文瑞明, 劉長輝, 游沛清, 等. 阿司匹林合成的研究進展[J]. 長沙大學學報, 2009, 23(5): 30-33.

[4] 百科知識數(shù)據(jù)辭典