50-27-1 / 雌三醇的精制方法及藥理作用

背景及概述^[1][2]

雌三醇是體內(nèi)雌二醇的代謝物，為主要存在于尿中的一種天然雌激素。然而，在養(yǎng)殖業(yè)經(jīng)常存在濫用抗生素和激素等現(xiàn)象，導(dǎo)致動(dòng)物源性食品中殘留一定量的雌三醇激素，食用后可能導(dǎo)致人類與激素相關(guān)性疾病容易發(fā)生，如乳腺、卵巢、前列腺腫瘤、內(nèi)分泌相關(guān)的腫瘤、出生缺陷和生育缺陷等，還會(huì)對(duì)嬰兒和青少年的生長(zhǎng)發(fā)育造成嚴(yán)重影響。

精制方法^[3]

雌三醇的精制方法，該方法先通過(guò)17-表雌三醇與有機(jī)酮類化合物發(fā)生縮合反應(yīng)，生成 17-表雌三醇的縮酮物；再通過(guò)溶媒結(jié)晶去除17-表雌三醇縮酮物。

包括如下步驟：

1)將雌三醇粗品分散于有機(jī)溶劑中，加入有機(jī)酮類化合物和酸性催化劑；

2)升溫至回流，回流0.5-1.0h，得含有雌三醇和17-表雌三醇縮酮物的澄清溶液；

3)降溫至0-5℃，攪拌析晶0.5-1.0h，雌三醇結(jié)晶；

4)過(guò)濾分離，得雌三醇，

利用本方法得到的雌三醇，其中含有17-表雌三醇縮酮物，含量＜0.1％。

本發(fā)明的雌三醇精制方法的反應(yīng)機(jī)理為：在酸性催化劑催化下，在有機(jī)溶劑中，17-表雌三醇與有機(jī)酮類化合物發(fā)生縮酮反應(yīng)，生成17-表雌三醇縮酮物；再利用17-表雌三醇縮酮物與雌三醇的溶解度差異大的特點(diǎn)，通過(guò)溶媒結(jié)晶法實(shí)現(xiàn)17-表雌三醇縮酮物的分離，從而去除雌三醇中的17-表雌三醇。

藥理作用^[2]

雌三醇乳膏含有天然女性激素雌三醇。在絕經(jīng)（自然發(fā)生或手術(shù)引起）前后的幾年，雌三醇可以用來(lái)治療因雌激素缺乏引起的有關(guān)癥狀和疾病。雌三醇治療泌尿生殖道癥狀特別有效。用雌三醇治療泌尿生殖道萎縮，可使陰道上皮細(xì)胞正?；?，因而有助于恢復(fù)泌尿生殖系統(tǒng)的正常菌群和生理pH值，增強(qiáng)泌尿生殖道上皮細(xì)胞對(duì)感染和炎癥的抵抗能力。與其它雌激素不同，因雌三醇在內(nèi)膜細(xì)胞核中保留的時(shí)間很短，雌三醇是短效的。單次按推薦的每日劑量使用不發(fā)生子宮內(nèi)膜增殖。因此，也不需要周期性地服用孕激素，絕經(jīng)后的婦女也不會(huì)發(fā)生撤退性出血。

臨床應(yīng)用和適應(yīng)癥^[2]

雌激素缺乏引起的泌尿生殖道萎縮性癥狀，即治療陰道方面的癥狀，例如干燥、性交痛和瘙癢；預(yù)防復(fù)發(fā)性陰道和尿道下部的感染；排尿方面的癥狀（例如尿頻和尿痛）和輕度尿失禁。 絕經(jīng)后婦女陰道術(shù)前和術(shù)后。可疑的萎縮性宮頸片輔助診斷。

藥物相互作用^[2]

臨床試驗(yàn)中沒(méi)有報(bào)告雌三醇乳膏與其它藥物的相互作用。但有資料表明，雌激素能增加皮質(zhì)激素的藥效。如果有必要，應(yīng)降低皮質(zhì)激素劑量。盡管證據(jù)有限，但使用雌三醇同時(shí)使用巴比妥、酰胺咪嗪、灰黃霉素、乙內(nèi)酰脲和利福平可能降低雌三醇的效果。相反地，雌三醇可能改變口服抗凝血?jiǎng)┑挠行?，增加琥珀酰膽堿、1，3二甲基黃嘌呤和三乙酰夾竹桃霉素的藥效。

注意事項(xiàng)^[2]

對(duì)于絕經(jīng)后癥狀的治療，只有當(dāng)這些癥狀影響到生活質(zhì)量時(shí)才能開(kāi)始進(jìn)行激素替代治療(HRT)。對(duì)于接受治療的每個(gè)病人，每年都至少應(yīng)該進(jìn)行一次仔細(xì)的風(fēng)險(xiǎn)利益評(píng)估，只有受益大于風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，才可以繼續(xù)進(jìn)行激素替代治療。醫(yī)學(xué)檢查/跟蹤首次進(jìn)行激素替代治療(HRT)或重新開(kāi)始前，應(yīng)進(jìn)行一次完整的個(gè)人和家族史調(diào)查，并據(jù)此以及禁忌癥和使用注意事項(xiàng)進(jìn)行體檢（包括盆腔和乳房）。

治療期間，推薦按照個(gè)體差異的不同，進(jìn)行定期的體檢。應(yīng)建議女性向其醫(yī)生或護(hù)理人員報(bào)告乳房變化（見(jiàn)下文“乳腺癌”）。依照當(dāng)前接受的篩查程序并結(jié)合個(gè)體的臨床需要進(jìn)行檢查，包括乳腺X線檢查。需要監(jiān)控的情況如以下任何一種情況目前出現(xiàn)或之前曾發(fā)生過(guò)，和/或在妊娠期間或之前的激素治療中加重，則應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行密切監(jiān)控。應(yīng)考慮到在歐維婷治療期間這些情況可能再次發(fā)生或加重，尤其是： 平滑肌瘤（子宮纖維瘤）或子宮內(nèi)膜異位癥 存在血栓栓塞疾病病史或風(fēng)險(xiǎn)因素（見(jiàn)下文） 存在雌激素依賴性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)因素，如一級(jí)遺傳的乳腺癌高血壓肝臟疾?。ㄈ绺闻K腺瘤）糖尿病伴或不伴有血管系統(tǒng)病變膽石癥偏頭痛或（嚴(yán)重）頭痛 系統(tǒng)性紅斑狼瘡 子宮內(nèi)膜增生病史（見(jiàn)下文）癲癇哮喘耳硬化癥需立即停止治療的原因如發(fā)現(xiàn)存在禁忌證及以下情況時(shí)應(yīng)停止治療：黃疸或肝功能惡化血壓顯著升高偏頭痛性頭痛的新發(fā)作妊娠子宮內(nèi)膜增生為預(yù)防對(duì)子宮內(nèi)膜的刺激，每天的用量請(qǐng)勿超過(guò)一次給藥量（0.5mg雌三醇），且此最大用量不可連續(xù)使用超過(guò)數(shù)周。

禁忌^[2]

已知，懷疑或既往有乳腺癌；已知或懷疑雌激素依賴性惡性腫瘤（例如子宮內(nèi)膜癌）；未經(jīng)診斷的陰道出血；未經(jīng)治療的子宮內(nèi)膜增生；既往特發(fā)的或當(dāng)前的靜脈血栓栓塞癥（深度靜脈栓塞癥，肺栓塞）；活動(dòng)的或近期的動(dòng)脈血栓栓塞性疾病（例如心絞痛、心肌梗死）；急性肝臟疾病，或有肝病史肝功能檢驗(yàn)不能回復(fù)正常；已知的對(duì)藥物的活性成分或者任何輔料過(guò)敏；卟啉病。

主要參考資料

[1] CN201510373198.2一種檢測(cè)雌三醇的試紙條及其應(yīng)用

[2] 雌三醇乳膏說(shuō)明書

[3]CN201310596504.X 雌三醇的精制方法