50-23-7 / 氫化可的松的藥理作用

概述【1】【3】

氫化可的松(Hydrocortisone，簡稱HC)也稱皮質(zhì)醇、可的索(Cortisol)，是一種重要的腎上腺糖皮質(zhì)激素，其化學(xué)名稱為11β,17α,21-三羥基孕甾-4-烯-3,20-二酮，其藥理作用是通過彌散作用于靶細(xì)胞,與其受體相結(jié)合,形成類固醇-受體復(fù)合物,激活的類固醇-受體復(fù)合物作為基因轉(zhuǎn)錄的激活因子,以二聚體的形式與DNA上的特異性順序鏈結(jié)合,調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄,增加mRNA的生成,并以此為模板合成相應(yīng)的蛋白,這些蛋白在靶標(biāo)細(xì)胞內(nèi)實現(xiàn)類固醇激素的生理和藥理效應(yīng); HC能影響糖代謝,具有抗炎、抗病毒、抗休克和抗過敏等作用。主要用于腎上腺皮質(zhì)功能減退癥的替代治療及先天性腎上腺皮質(zhì)功能增生癥的治療,也可用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性發(fā)熱、痛風(fēng)、支氣管哮喘、過敏性疾病,并可用于嚴(yán)重感染和抗休克治療等。 HC也是制備其他幾種重要甾體藥物的原料藥。

理化性質(zhì)【1】【2】【4】

氫化可的松熔點212-222℃,白色或幾乎無色的結(jié)晶性粉末,無臭,初無味,隨后有持續(xù)的苦味,遇光漸變質(zhì),可在無水乙醇中結(jié)晶,晶體呈紋狀。在乙醇中溶解度為15.0mg/mL,丙酮中為9.3mg/mL,氯仿中為1.6mg/mL,乙醚中為0.35mg/mL,水中為0.28mg/mL,可溶于濃硫酸并呈綠色熒光。

表1為氫化可的松的基本性質(zhì)

藥理作用【1】

氫化可的松藥理作用主要為：

（1）抗炎作用：氫化可的松通過降低機(jī)體毛細(xì)血管的通透性、穩(wěn)定溶酶體膜的活性、防止白細(xì)胞在炎癥部位的堆積等方式，來減輕和防止機(jī)體炎癥的反應(yīng)，從而達(dá)到緩解炎癥的作用；

（2）免疫抑制作用：氫化可的松通過加速機(jī)體內(nèi)淋巴細(xì)胞的凋亡、阻止單核巨噬細(xì)胞的形成等來防止或抑制細(xì)胞中介的免疫反應(yīng)；

（3）抗病毒作用：細(xì)菌產(chǎn)生的細(xì)菌內(nèi)毒素能損傷人體細(xì)胞，而氫化可的松能對抗其對機(jī)體的損害作用，發(fā)揮抗病毒的作用。氫化可的松的作用與地塞米松相類似，但其不良反應(yīng)的程度要輕于后者，主要用于腎上腺皮質(zhì)功能增生癥的治療，也可用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、抗病毒、過敏性疾病，并可用于嚴(yán)重感染和抗休克治療等。

制備方法【3】

1.化學(xué)合成法制HC

以4-甲氧基-2-甲基苯醌作起始原料,經(jīng)20步合成了第一個全合成的非芳香類固醇dl-Δ9(11),16-雙脫氫-20-去甲孕酮,后轉(zhuǎn)化成甲基dl-3-酮-Δ4,9(11),16-三烯膽酸,甾體骨架中A、C和D環(huán)具有對應(yīng)的活性位,三重不飽和醚可全加氫和氧化成甲基三酮別膽烷,然后用三價的鉻酸對11位氧化,經(jīng)一系列轉(zhuǎn)化得HC。但向C11-氧代氫化茚滿的C-17位引入HC側(cè)鏈?zhǔn)呛芾щy的。烯基溴化鎂可在C-11β位具有高的立體選擇性。

2.半合成法制HC

甾體藥物半合成法的起始原料都是甾醇的衍生物,如從薯芋科植物穿地龍、黃姜、黃獨等植物根莖萃取的薯芋皂素;從絲竺屬植物劍麻萃取的劍麻皂素等。薯芋皂素經(jīng)開環(huán)裂解去掉E、F環(huán)后,即能獲得理想的HC關(guān)鍵中間體——雙烯醇酮醋酸酯。在此過程中,除將C3羥基轉(zhuǎn)化為酮基,C5、C6雙鍵位移至C4、C5位外,還需要引入三個特定的羥基。這些羥基的轉(zhuǎn)化和引入,有的較易進(jìn)行,如C3的羥基經(jīng)氧化可直接得到酮基,與此同時還伴有△5雙鍵的轉(zhuǎn)位。C21位上有活性氫原子,可通過鹵代之后,再轉(zhuǎn)化為羥基;利用雙鍵的存在,可經(jīng)過氧化反應(yīng)轉(zhuǎn)化為C17羥基,并且由于X環(huán)的立體效應(yīng)使C17羥基恰好為α-構(gòu)型。在HC半合成路線中,關(guān)鍵一步是C-11β羥基的引入。由于在C-11位周圍沒有活性功能基團(tuán)的影響,常規(guī)化學(xué)法很難氧化非活潑碳?xì)滏I,而生物催化法卻能對它立體選擇性氧化。有效的菌種是黑根霉和犁頭霉。前者可專一性的在C-11位引入α-羥基,引入構(gòu)型恰恰相反,故還需將其氧化為酮得醋酸可的松,再用鉀硼氫對其進(jìn)行不對稱還原,得C-11位β-羥基物,即HC;犁頭霉卻能在化合物S的C-11位上直接引入β-羥基,后者就縮短了合成HC的工藝路線。

這兩種合成方法都是以薯芋皂素為起始原料,經(jīng)雙烯醇酮酸酯環(huán)氧化后,再經(jīng)Oppenauer氧化得環(huán)氧黃體酮。區(qū)別是在由環(huán)氧黃體酮出發(fā)后的不同合成路徑。梨頭霉法是由環(huán)氧黃體酮先上溴開環(huán)、氫解除溴上碘置換得醋酸化合物,再經(jīng)梨頭霉氧化直接引入C11位上β-OH得HC。黑根霉法是先在C11位上引入-OH后,經(jīng)用鉻酐鉻酸氧化C11位α-OH為酮基,再上溴開環(huán),用Raney鎳氫消除溴,上碘置換得醋酸可的松,而后以縮氨脲保護(hù)C11、C20位上的酮基,用鉀硼氫還原C11位上酮基使成為β-OH,脫去C11、C20位上的保護(hù)基和水解C21位上的乙?；蟮玫紿C。

梨頭霉能在去氧氫化可的松(R5)C11位直接引入β-OH,縮短了合成HC的工藝路線。生物轉(zhuǎn)化法大大簡化了HC的合成路徑,成本也大幅度降低。為提高轉(zhuǎn)化率和收率,研究人員做出了重大努力,取得了較大進(jìn)展。

半合成方法中其它不同中間原料的主要合成途徑見圖1。上述五種合成方法中以D方法最為簡潔,但新月彎孢霉的轉(zhuǎn)化率不高。如果以乙酸化合物為底物經(jīng)新月彎孢霉轉(zhuǎn)化,雖可在C11-β位引入-OH得到HC,但同時會產(chǎn)生14α-OH副產(chǎn)物。如果改用17α-乙酸化合物為底物,其立體阻礙效應(yīng)可抑制14α-OH副產(chǎn)物的產(chǎn)生,HC產(chǎn)率可提高到70%左右。

圖1為氫化可的松及重要中間產(chǎn)物的合成方法

3.全生物合成HC

動物體內(nèi)能合成三類重要的類固醇:糖皮質(zhì)激素(如HC)、鹽皮質(zhì)激素和性激素。在動物腎上腺皮質(zhì)內(nèi),由線粒體側(cè)鏈分裂膽固醇,使之轉(zhuǎn)化成孕烯醇酮,在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(sER)和線粒體中脫氫成黃體酮,再經(jīng)過細(xì)胞色素P450酶的17α羥化、皮質(zhì)脫氧、11β羥化三步酶促反應(yīng),最終在線粒體中轉(zhuǎn)化為HC;也可用植物Δ7還原酶修飾麥角固醇主體利用簡單碳源轉(zhuǎn)化成孕烯醇酮(圖2)。

圖2為HC生物合成

(A)在腎上腺皮質(zhì)中,(B)在重組酵母體系中。黑框表示在線粒體中反應(yīng),灰框表示在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)細(xì)胞質(zhì)表面反應(yīng)①細(xì)胞色素P450側(cè)鏈分裂酶;② P45017α羥化酶;③3β-羥基脫氫異構(gòu)酶;④ P45021-羥化酶;⑤ P45011β-羥化酶;⑥Δ7還原酶

應(yīng)用【3】

主要用于腎上腺皮質(zhì)功能減退癥的替代治療及先天性腎上腺皮質(zhì)功能增生癥的治療,也可用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性發(fā)熱、痛風(fēng)、支氣管哮喘、過敏性疾病,并可用于嚴(yán)重感染和抗休克治療等。 HC也是制備其他幾種重要甾體藥物的原料藥。

主要參考資料

[1]肖立平. 氫化可的松的晶體形態(tài)及結(jié)晶工藝優(yōu)化研究[D].天津大學(xué),2017.

[2]徐旭. 壓力對梨頭霉合成氫化可的松的影響[D].天津科技大學(xué),2005.

[3]賈春燕,陳建新,尹秋響,王靜康.氫化可的松的合成研究進(jìn)展[J].中國抗生素雜志,2007(09):525-530.

[4]陳建新. 氫化可的松結(jié)晶過程研究[D].天津大學(xué),2005.